一种偕二氟丙二烯类化合物
β
位进行亲核取代制备二氟乙烯类硫化物的合成方法
技术领域
1.本发明涉及化工领域，具体涉及一种偕二氟丙二烯类化合物β位进行亲核 取代制备二氟乙烯类硫化物的合成方法。
背景技术：2.含氟类化合物是一类重要的化工中间体，被广泛应用于医药、农药、材料 等领域。近年来，包含两个氟原子的偕二氟丙二烯类化合物，因在新药开发、 有机合成和材料科学等领域的巨大应用潜力而备受各界关注。然而，相较于非 氟化类似物，偕二氟丙二烯类化合物具有更多的反应位点，不仅可在联烯的α、 β、γ位反应，末端的cf2基团也可以发生c-f键断裂的亲核取代，进而导致该 类化合物的区域选择性亲核取代十分具有挑战性。
3.此外，偕二氟丙二烯类化合物的优势反应位点为α位和γ位，现有技术中， 硫醇等亲核试剂在偕二氟丙二烯类化合物上进行选择性亲核取代，仅见α位和 γ位上有少量报道，对于反应活性较低的β位，尚未实现该位点上的高选择性 亲核取代，制备二氟乙烯类硫化物。
技术实现要素：4.针对现有技术中的不足，本发明提供了一种偕二氟丙二烯类化合物β位进 行亲核取代制备二氟乙烯类硫化物的合成方法。该方法采用铑催化剂与双齿配 体构成高通用性的催化体系，促进硫醇对偕二氟丙二烯类化合物的β位进行高 选择性的亲核加成，制得多种二氟乙烯类硫化物。本发明方法步骤简单，反应 条件温和，选择性高，适用于快速大量地构建该类化合物。
5.为了实现上述技术目的，本发明提出的一种偕二氟丙二烯类化合物β位进 行亲核取代制备二氟乙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，合成路线如下：
[0006][0007]
其中
[0008]
r1为c1-c12的烷基或c2-c12的稀基或c2-c12的炔基；
[0009]
r2为苯基或萘基或呋喃基或苄基或c1-c4的烷基；
[0010]
r1能够被一个或多个相同或不同的r3取代；
[0011]
r3为苯基或萘基或噻吩或吲哚基或呋喃基或叔丁基二甲基硅氧基或c3-c12 的环烷基或c4-c12的多稀基，以及被苄氧基或c1-c4烷基或c1-c4烷氧羰基取 代的苯基或萘基或噻吩或吲哚中的一种；
[0012]
r2能够被一个或多个相同或不同的r4取代；
[0013]
r4为c1-c4的烷基或c1-c4的烷氧基或c1-c4的卤代烷基或卤素或c1-c4 烷氧羰基或苯基中的一种。
[0014]
进一步地，所述r1优选乙基或十一烷基或辛炔基；所述r3为苯基或萘基 或噻吩或呋喃基或吲哚基或叔丁基二甲基硅氧基或环己基或对苄氧基苯基或苯 甲酸甲酯基或n-甲基吲哚或2-甲基呋喃基中的一种；所述r2为苯基或萘基或 呋喃基或苄基或乙基或正己基中的一种；所述r4为甲基或甲氧基或叔丁基或三 氟甲基或氟或氯或溴或甲酸甲酯基中的一种。
[0015]
进一步地，所述制备方法包括如下步骤：
[0016]
(1)在惰性气体保护下，将催化剂、配体溶于溶剂一中，而后加入化合物 1和化合物2，混合均匀；
[0017]
(2)控制体系温度为-20～150℃，反应0.5～96h，将反应混合物浓缩，脱 溶，所得残余物经纯化，得到化合物3。
[0018]
进一步地，所述步骤(1)中，所述催化剂为铑催化剂。
[0019]
进一步地，所述铑催化剂为(r,r)-2,3-双(2,5-二甲基-硫环磷-1-基)苯并[b]噻吩环辛二稀四氟硼酸铑(i)([rh(cod)]bf4)。
[0020]
进一步地，所述步骤(1)中，所述配体为双齿配体。
[0021]
进一步地，所述双齿配体为1,10-菲罗啉或5,5-双(二苯基膦)-4,4-二-1,3
‑ꢀ
胡椒环或(2s,4s)-(-)-2,4-双(二苯基磷)戊烷中的一种或多种。
[0022]
进一步地，所述步骤(1)中，溶剂一为二氯甲烷或二氯乙烷或甲醇或乙醇 或甲苯或二甲苯或乙腈中的一种或多种；当采用两种以上的混合溶剂时，各溶 剂按任意比混合；溶剂一与化合物1的比值为5-40ml/g。
[0023]
进一步地，所述步骤(1)中，采用三氟乙酸对反应进行促进；化合物1与 三氟乙酸的摩尔比为1：(0.1～1)。
[0024]
进一步地，所述步骤(1)中，化合物1与催化剂、配体、化合物2的摩尔 比为1:(0.003～0.1)：(0.003～0.1)：(1～4)。
[0025]
有益效果
[0026]
本发明提供了一种偕二氟丙二烯类化合物β位进行亲核取代制备二氟乙烯 类硫化物的合成方法。该方法采用偕二氟丙二烯类化合物作为原料，在铑催化 剂与双齿配体构成的高通用性催化体系中，硫醇对偕二氟丙二烯类化合物的β 位进行高选择性的亲核加成，制得多种二氟乙烯类硫化合物。本发明方法步骤 简单，反应条件温和，选择性高，收率理想，为偕二氟丙二烯类化合物的开发 和应用提供了新的途径。
[0027]
应当理解，前述构思以及在下面更加详细地描述的额外构思的所有组合只 要在这样的构思不相互矛盾的情况下都可以被视为本公开的发明主题的一部 分。
[0028]
结合附图从下面的描述中可以更加全面地理解本发明教导的前述和其他方 面、实施例和特征。本发明的其他附加方面例如示例性实施方式的特征和/或有 益效果将在下面的描述中显见，或通过根据本发明教导的具体实施方式的实践 中得知。
附图说明
[0029]
附图不意在按比例绘制。在附图中，在各个图中示出的每个相同或近似相 同的组
成部分可以用相同的标号表示。为了清晰起见，在每个图中，并非每个 组成部分均被标记。现在，将通过例子并参考附图来描述本发明的各个方面的 实施例，其中：
[0030]
图1是本发明实施例1中化合物3aa的核磁氢谱图。
[0031]
图2是本发明实施例1中化合物3ab的核磁氢谱图。
[0032]
图3是本发明实施例1中化合物3ak的核磁氢谱图。
[0033]
图4是本发明实施例1中化合物3ap的核磁氢谱图。
[0034]
图5是本发明实施例1中化合物3ia的核磁氢谱图。
[0035]
图6是本发明实施例1中化合物3ja的核磁氢谱图。
具体实施方式
[0036]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明 实施例的附图,对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描 述的实施例是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于所描述的本发 明的实施例,本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其 他实施例,都属于本发明保护的范围。除非另作定义,此处使用的技术术语或者 科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。
[0037]
一种二氟乙烯类化合物的合成方法，包括以下步骤：
[0038][0039]
第一步，在惰性气体保护下，将催化剂、配体溶于溶剂一中，而后加入化 合物1和化合物2，混合均匀。
[0040]
第二步，控制体系温度为-20～150℃，反应0.5-96h，将反应混合物浓缩， 脱溶，所得残余物经纯化，得到化合物3。
[0041]
步骤(1)中，采用三氟乙酸对反应进行促进；
[0042]
化合物1可采用以下通用方式i进行合成：
[0043][0044]
具体地合成过程如下:0℃下，在5～60min内，向二异丙胺溶于四氢呋喃 的溶液中，加入正丁基锂，加毕，保温搅拌5～60min。控温-100～50℃，5～ 60min内，将cf3ch2i溶于thf中的溶液滴入其中，保温搅拌5～60min。加入 化合物a溶于thf的溶液，再将混合物保温搅拌5～60min后，30～120min内 将反应混合物升至-30～50℃。加入乙酸酐，而后将反应混合物于2h内升至-5～ 50℃。用氯化铵水溶液洗涤反应液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水 洗涤，干燥、脱溶，柱色谱纯化得到化合物b。
[0045]
氩气保护中，于室温下，将锌粉置于n,n-二甲基甲酰胺中，将所得混合液 加入化合物b溶于n,n-二甲基甲酰胺的溶液中，保温搅拌1～6h。过滤，滤液 用乙酸乙酯和盐水稀
释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥、 脱溶，柱色谱纯化得到化合物1。
[0046]
下面通过具体实施例对本发明进行详细描述，但不限于此。
[0047]
实施例1
[0048]
化合物1a参照通用方法i进行制备：
[0049][0050]
0℃下，在10min内，向二异丙胺(20.0mmol)溶于四氢呋喃(10ml)的溶液 中，加入n-buli(20.0mmol)，加毕，保温搅拌15min，而后将体系温度降至-93℃。 10min内，将cf3ch2i(10.0mmol)溶于thf(5ml)中的溶液滴入其中，保温搅拌20min。5min中内加入化合物a(10.0mmol)溶于thf(5ml)的溶液。再将混合物保 温搅拌30min后，90min内将反应混合物升至-30℃。加入乙酸酐(12.0mmol)， 将反应混合物于2h内升至0℃。而后用氯化铵水溶液洗涤反应液，乙酸乙酯萃 取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥、脱溶，柱色谱纯化得到化合物ba。
[0051][0052]
氩气保护中，于室温下，将锌粉(17.0mmol)置于n,n-二甲基甲酰胺(26ml) 中，制得混合液，将所得混合液加入化合物b(8.5mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺 (17ml)的溶液中，保温搅拌3h。过滤，滤液用乙酸乙酯和盐水稀释，乙酸乙酯 萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤，干燥、脱溶，柱色谱纯化得到2.01g化合 物1a，收率71％。
[0053]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.47(d,j＝7.3hz,2h),7.43(dd,j＝10.1,4.8hz, 2h),7.39
–
7.34(m,1h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),6.96(d,j＝8.6hz,2h),6.54
–ꢀ
6.43(m,1h),5.08(s,2h),2.79(t,j＝7.7hz,2h),2.65
–
2.50(m,2h).
[0054]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ170.1(t,j＝36.1hz),157.2,152.7(t,j＝261.1hz), 137.1,133.0,129.3,128.5,127.9,127.4,121.5(t,j＝5.5hz),114.8,70.0,34.0(t,j ＝1.6hz),32.9(t,j＝1.3hz).
[0055]
19
f nmr(471mhz,cdcl3)δ-101.7.
[0056]
atr-ftir(cm-1
):2357,1275,750.
[0057]
hrms(esi
+
)calcd for c
18h16
f2ona[m+na]
+
:309.1061,found:309.1057
[0058]
如附图1所示的(z)-(5-(4-(苄氧基)苯基)-1,1-二氟戊-2-烯-2-基)(4-甲 氧基苯基)磺胺(3aa)的合成：
129.4,129.0,128.7,128.6,127.9,127.8(t,j＝21.2hz),127.4,126.5,114.8,114.0(t, j＝242.2hz),70.0,33.6(t,j＝1.5hz),31.3.
[0075]
19
f nmr(471mhz,cdcl3)δ-112.1.
[0076]
atr-ftir(cm-1
):2361,2339,1275,750.
[0077]
hrms(esi
+
)calcd for c
24h23
f2os[m+h]
+
:397.1432,found:397.1434.
[0078]
实施例3
[0079]
如附图3所示的(z)-(5-(4-(苄氧基)苯基)-1,1-二氟戊-2-烯-2-基)(萘-2
‑ꢀ
基)磺胺(3ak)的合成
[0080][0081]
参照实施例一进行制备。
[0082]
gc-ms检测z-3ak与e-3ak比例为65:35，将反应液真空浓缩后，经硅胶柱色 谱纯化，得到的46.0mg z/e-3ak，收率为52％。
[0083]
进一步分离得到白色固体z-3ak，表征如下：
[0084]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.80
–
7.74(m,1h),7.74
–
7.67(m,2h),7.65(d,j＝ 1.5hz,1h),7.51
–
7.29(m,7h),7.27
–
7.20(m,1h),7.04(d,j＝8.6hz,2h),6.87 (d,j＝8.6hz,2h),6.78
–
6.68(m,1h),6.01(t,j＝56.2hz,1h),5.01(s,2h),2.84
ꢀ–
2.61(m,4h).
[0085]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ157.3,144.9(t,j＝6.9hz),137.1,133.7,132.8, 132.0,131.6,129.4,128.7,128.6,127.9,127.7,127.6,127.4,127.2,127.2,126.7, 126.6,126.0,114.9,114.0(t,j＝241.8hz),70.0,33.6(t,j＝1.7hz),31.3.
[0086]
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ-112.0.
[0087]
atr-ftir(cm-1
):2361,2338,1275,1261,750,670,435.
[0088]
hrms(esi
+
)calcd for c
28h24
f2naos[m+na]
+
:469.1408,found:469.1404.
[0089]
实施例4
[0090]
如附图4所示的(z)-甲基3-((5-(4-(苄氧基)苯基)-1,1-二氟戊-2-烯-2
‑ꢀ
基)硫代)丙酸酯(3ap)的合成
[0091][0092]
参照实施例一进行制备。
[0093]
gc-ms检测z-3ap与e-3ap比例为89:11，将反应液真空浓缩后，经硅胶柱色 谱纯化，得到的55.9mg z/e-3ap，收率为71％。
[0094]
进一步分离得到白色固体z-3ap，表征如下：
[0095]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.52
–
7.29(m,5h),7.16
–
7.06(m,2h),6.96
–
6.86 (m,2h),
6.44(t,j＝4.5hz,1h),6.06(t,j＝56.3hz,1h),5.05(s,2h),3.67(s,3h), 2.92(t,j＝7.3hz,2h),2.69(s,4h),2.54(t,j＝7.3hz,2h).
[0096]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ172.1,157.4,144.2(t,j＝8.0hz),137.2,133.0, 129.4,128.6,128.0,127.5,116.1(t,j＝239.9hz),114.9,70.1,51.9,34.6,33.7(t,j ＝1.8hz),31.2,29.8,28.8.
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ-110.0.
[0097]
atr-ftir(cm-1
):2362,2339,1275,1261,750,671,490,420.
[0098]
hrms(esi
+
)calcd for c
22h24
f2nao3s[m+na]
+
:429.1306,found:429.1305.
[0099]
实施例5
[0100]
如附图5所示的(z)-2-(5,5-二氟-4-((4-甲氧基苯基)硫代)戊-3-烯-1-基) 苯甲酸甲酯(3ia)的合成
[0101][0102]
参照实施例一进行制备。
[0103]
gc-ms检测z-3ia与e-3ia比例为90:10，将反应液真空浓缩后，经硅胶柱色谱 纯化，得到的63.5mg z/e-3ia，收率为84％。
[0104]
进一步分离得到亮黄色油状物z-3ia，表征如下：
[0105]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(dd,j＝7.8,1.3hz,1h),7.44(td,j＝7.5,1.4 hz,1h),7.32
–
7.24(m,1h),7.25
–
7.15(m,3h),6.82
–
6.73(m,2h),6.59(tt,j＝ 7.3,1.8hz,1h),5.91(t,j＝56.3hz,1h),3.89(s,3h),3.78(s,3h),3.12(t,j＝7.6 hz,2h),2.90
–
2.64(m,2h).
[0106]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ167.8,159.1,142.6,141.9(t,j＝7.1hz),132.5, 132.1,131.1,130.9,129.4,129.0(t,j＝21.3hz),126.3,124.0,114.7,114.0(t,j＝ 241.7hz),55.3,52.0,33.0,(t,j＝1.5hz)31.0.
[0107]
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ-112.4.
[0108]
atr-ftir(cm-1
):2361,2339,1275,1261,750,671,490,420.
[0109]
hrms(esi
+
)calcd for c
20h20
f2nao3s[m+na]
+
:401.0993,found:401.0986.
[0110]
实施例6
[0111]
如附图6所示的(z)-叔丁基((8,8-二氟-7-((4-甲氧基苯基)硫代)辛-6-烯
‑ꢀ
1-基)氧基)二甲基硅烷(3ja)的合成
[0112][0113]
参照实施例一进行制备。
[0114]
gc-ms检测z-3ja与e-3ja比例为86:14，将反应液真空浓缩后，经硅胶柱 色谱纯化，得到的61.1mg z/e-3ja，收率为74％。
[0115]
进一步分离得到亮黄色油状物z-3ja，表征如下：
[0116]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.25(d,j＝8.9hz,2h),6.84
–
6.66(m,2h),6.55
–ꢀ
6.41(m,1h),5.90(t,j＝56.3hz,1h),3.74(s,3h),3.55(t,j＝6.5hz,2h),2.48
–ꢀ
2.31(m,2h),1.47(dd,j＝14.2,6.8hz,2h),1.39(dd,j＝14.6,7.5hz,2h),1.36
–ꢀ
1.26(m,2h),0.85(s,9h),0.00(s,6h).
[0117]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ159.1,143.2(t,j＝7.1hz),132.4,128.4(t,j＝21.5 hz),124.2,114.7,114.2(t,j＝241.5hz),63.0,55.3,32.6,29.2,28.3(t,j＝1.5hz), 26.0,25.5,18.4,-5.3.
[0118]
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ-112.1.
[0119]
atr-ftir(cm-1
):2361,2339,1275,1261,750,671,490,420.
[0120]
hrms(esi
+
)calcd for c
21h34
f2nao2ssi[m+na]
+
:439.1909,found:439.1905.
[0121]
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。本发明所 属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种 的更动与润饰。因此，本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。
技术特征：1.一种偕二氟丙二烯类化合物β位进行亲核取代制备二氟乙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，合成路线如下：其中r1为c1-c12的烷基或c2-c12的稀基或c2-c12的炔基；r2为苯基或萘基或呋喃基或苄基或c1-c4的烷基；r1能够被一个或多个相同或不同的r3取代；r3为苯基或萘基或噻吩或吲哚基或呋喃基或叔丁基二甲基硅氧基或c3-c12的环烷基或c4-c12的多稀基，以及被苄氧基或c1-c4烷基或c1-c4烷氧羰基取代的苯基或萘基或噻吩或吲哚中的一种；r2能够被一个或多个相同或不同的r4取代；r4为c1-c4的烷基或c1-c4的烷氧基或c1-c4的卤代烷基或卤素或c1-c4烷氧羰基或苯基中的一种。2.如权利要求1所述的一种偕二氟丙二烯类化合物β位进行亲核取代制备二氟乙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，所述r1优选乙基或十一烷基或辛炔基；所述r3为苯基或萘基或噻吩或呋喃基或吲哚基或叔丁基二甲基硅氧基或环己基或对苄氧基苯基或苯甲酸甲酯基或n-甲基吲哚或2-甲基呋喃基中的一种；所述r2为苯基或萘基或呋喃基或苄基或乙基或正己基中的一种；所述r4为甲基或甲氧基或叔丁基或三氟甲基或氟或氯或溴或甲酸甲酯基中的一种。3.如权利要求1所述的一种偕二氟丙二烯类化合物β位进行亲核取代制备二氟乙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：(1)在惰性气体保护下，将催化剂、配体溶于溶剂一中，而后加入化合物1和化合物2，混合均匀；(2)控制体系温度为-20～150℃，反应0.5～96h，将反应混合物浓缩，脱溶，所得残余物经纯化，得到化合物3。4.如权利要求3所述的一种偕二氟丙二烯类化合物β位进行亲核取代制备二氟乙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述催化剂为铑催化剂。5.如权利要求4所述的一种偕二氟丙二烯类化合物β位进行亲核取代制备二氟乙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，所述铑催化剂为(r,r)-2,3-双(2,5-二甲基-硫环磷-1-基)苯并[b]噻吩环辛二稀四氟硼酸铑(i)([rh(cod)]bf4)。6.如权利要求3所述的一种偕二氟丙二烯类化合物β位进行亲核取代制备二氟乙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述配体为双齿配体。7.如权利要求6所述的一种偕二氟丙二烯类化合物β位进行亲核取代制备二氟乙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述双齿配体为1,10-菲罗啉或5,5-双(二苯基膦)-4,4-二-1,3-胡椒环或(2s,4s)-(-)-2,4-双(二苯基磷)戊烷中的一种或多种。8.如权利要求3所述的一种偕二氟丙二烯类化合物β位进行亲核取代制备二氟乙烯类
硫化物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，溶剂一为二氯甲烷或二氯乙烷或甲醇或乙醇或甲苯或二甲苯或乙腈中的一种或多种；当采用两种以上的混合溶剂时，各溶剂按任意比混合；溶剂一与化合物1的比值为5-40ml/g。9.如权利要求3所述的一种偕二氟丙二烯类化合物β位进行亲核取代制备二氟乙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，采用三氟乙酸对反应进行促进；化合物1与三氟乙酸的摩尔比为1：(0.1-1)。10.如权利要求3所述的一种偕二氟丙二烯类化合物β位进行亲核取代制备二氟乙烯类硫化物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，化合物1与催化剂、配体、化合物2的摩尔比为1:(0.003～0.1)：(0.003～0.1)：(1～4)。
技术总结本发明提供了一种偕二氟丙二烯类化合物β位进行亲核取代制备二氟乙烯类硫化物的合成方法。该方法采用偕二氟丙二烯类化合物作为原料，在铑催化剂与双齿配体构成的高通用性催化体系中，硫醇类化合物对偕二氟丙二烯类化合物的β位进行高选择性的亲核加成，制得多种二氟乙烯类硫化物。整个合成方法步骤简单，反应条件温和，选择性高，收率理想，适用于快速大量地构建二氟乙烯类硫化物，并可进一步促进该类化合物的发展及应用。化合物的发展及应用。化合物的发展及应用。
技术研发人员：王治国 郦荣浩 罗春艳
受保护的技术使用者：上海毕得医药科技股份有限公司
技术研发日：2022.01.27
技术公布日：2022/7/5
