1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种稳定的舍雷肽酶肠溶制剂及其制备方法与应用。
背景技术：2.舍雷肽酶是一种蚕蛹分泌物，用于溶解蚕茧以便幼虫破茧而出，是一种蛋白质水解酶，因此能够分解组织渗出物、变性蛋白纤维凝块等，使脓、痰、血块等液化变稀排出，可用于口腔、五官、乳腺组织等抗肿消炎、呼吸系统中祛痰止咳、心血管系统炎症及硬化的消除、配合抗生素增强治疗作用等。
3.但美中不足的是，舍雷肽酶作为一种酶，具备酶的常规特性，不耐受高温、高湿、遇酸易被破坏等，从而很容易影响酶制剂的效价。这就要求在酶制剂的制备和保存过程中避免高温高温，同时将其制成肠溶制剂以避免胃酸的破坏。
4.现有技术提供了一种舍雷肽酶海藻酸钙固定化技术，该技术首先制备舍雷肽酶的海藻酸钠溶液，再滴入氯化钙发生交联反应，而后需要较长时间的固化。在此过程中酶需要在溶液中经历化学反应并被交联固化，生产周期长，且固化酶中间体为溶液制品，不适合用于制备肠溶固体制剂。另一篇现有技术提供了一种舍雷肽酶外用粉剂，通过将二氧化硅、二氧化钛和舍雷肽酶制备混悬液，并干燥成外用粉剂。由于该技术无法确保干燥后舍雷肽酶与辅料的结合力，以及后续混合均匀度，因此同样也不适用于制备肠溶固体制剂。
5.目前制备舍雷肽酶肠溶片常用的生产工艺是采用舍雷肽酶和辅料直接混合，但由于药品规格较小，占比不足10％，普通的直混工艺通常存在混合均匀度差的问题，而且后期采用肠溶包衣工艺，高温高湿环境不仅导致舍雷肽酶原料的巨大损耗，而且还不利于保证酶制剂生产过程和产品含量的稳定。
技术实现要素：6.鉴于此，本发明的首要目的是提供一种能够确保小规格制剂制备均匀，又能确保酶制剂在制备过程中稳定的低熔点共熔组合物，以使酶制剂无需经历长时间水溶液、化学反应或高温高湿环境的生产制备工艺。
7.本发明的另一个目的是提供一种能够确保酶制剂在特定肠道部位释放，且生产过程与产品含量稳定的肠溶制剂及其制备方法。
8.本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
9.一方面，本发明提供了一种共熔组合物，包括如下组分：薄荷脑、聚乙二醇和十六醇酯蜡；所述薄荷脑与所述聚乙二醇、所述十六醇酯蜡的质量比(1～4)：(2～3)：(1～4)。
10.优选地，所述薄荷脑与所述聚乙二醇、所述十六醇酯蜡的质量比为为1:3:4、4:3:1或3:2:3。
11.本发明还提供了所述共熔组合物在制备药物制剂中的应用。
12.另一方面，本发明提供了一种舍雷肽酶肠溶制剂，以质量份数计，其原料组成包
括：
13.舍雷肽酶10份、本发明的共熔组合物24～56份、填充剂142～174份、崩解剂10～10.5份、润滑剂1.5～2份。
14.可选地，本发明的共熔组合物的质量占所述舍雷肽酶肠溶制剂原料总质量的15～20％。
15.进一步地，本发明的共熔组合物的质量占所述舍雷肽酶肠溶制剂原料总质量的18.2％。
16.可选地，所述舍雷肽酶肠溶制剂的原料组成包括：舍雷肽酶10份、本发明上述共熔组合物40份、填充剂158份、崩解剂10.5份、润滑剂1.5份。
17.可选地，所述填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、淀粉、山梨醇、甘露醇中的一种或多种。
18.可选地，所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或多种。
19.可选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯中的一种或多种。
20.本发明还提供了一种制备上述舍雷肽酶肠溶制剂的方法，包括如下步骤：
21.s1、将处方量的薄荷脑、聚乙二醇和十六醇酯蜡混合，加热并保证温度不超过38℃，搅拌熔化后加入舍雷肽酶，搅拌均匀得药液，备用；
22.s2、将处方量的填充剂和崩解剂混合均匀，再加入步骤s1制得的药液，采用湿法制粒工艺制得湿颗粒；
23.s3、将步骤s2制得的湿颗粒干燥后与润滑剂混合，之后充填至肠溶胶囊壳中。
24.可选地，步骤s2中，填充剂和崩解剂在湿法制粒机中搅拌混合的速度为120rpm，时间为2min。
25.可选地，在50～70s内将步骤s1制得的药液加入至填充剂和崩解剂的混合物中。
26.可选地，湿法制粒时控制搅拌速度为150rpm，剪切速度为1200rpm，制粒时间为5min。
27.可选地，步骤s3中，将湿颗粒投入流化床中使用冷阱干燥，控制入风温度为0～10℃，风量为400～600m3/s，干燥时间为10min。
28.可选地，步骤s3中，胶囊的充填速度为1200～1600粒/min。
29.根据本发明上述方法制得的干颗粒粒度在40～120目之间的占比为60～80％。
30.本发明还提供了上述舍雷肽酶肠溶制剂或者由上述方法制得的舍雷肽酶肠溶制剂在制备治疗肿胀、痰液粘稠的药物中的应用。
31.与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下优点：
32.1、本发明提供的共熔组合物由特定配比的薄荷脑、聚乙二醇和十六醇酯蜡组成，其熔点低于40℃，将该共熔组合物熔化后用作药物活性分子的分散介质，既能够保证分散均匀性，又可避免较高温度对药物活性分子的破坏，同时还具备凝固成颗粒的可及性，因此非常适合对温度敏感的药物。
33.2、本发明提供的舍雷肽酶肠溶制剂的制备方法，区别于常规的舍雷肽酶制备工艺，创造性的采用低熔点的共熔组合物作为分散介质分散舍雷肽酶，经湿法制粒后再冷干
燥为固体颗粒。此过程不涉及常温以上的加热过程、也不涉及任何化学反应，同时优于直接混合工艺，既能够确保此类小规格原料舍雷肽酶分散均匀，又可避免较高温度对舍雷肽酶的破坏，同时还有利于凝固成颗粒，控制颗粒粒度，从而保证产品含量的稳定性。
34.3、本发明提供的舍雷肽酶肠溶制剂的制备方法，充分考虑到舍雷肽酶在胃酸环境中不稳定，因此采用肠溶胶囊进行保护，为确保充填过程稳定以及产品含量的均匀性，本发明采用控制干颗粒粒度的方式(粒度在40～120目之间的占比为60～80％)，改善充填过程，从而可制得稳定性好的产品。
35.并且，本发明的湿法制粒工艺，工艺步骤简单，工序少，操作简便，有利于大规模生产。
具体实施方式
36.提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
37.实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
38.本发明实施例提供了一种舍雷肽酶肠溶制剂，以质量份数计，其原料组成包括：
39.舍雷肽酶10份、共熔组合物24～56份、填充剂142～174份、崩解剂10～10.5份、润滑剂1.5～2份；
40.其中，共熔组合物为质量比为(1～4)：(2～3)：(1～4)，优选为1:3:4、4:3:1或3:2:3的薄荷脑、聚乙二醇和十六醇酯蜡。共熔组合物的质量占舍雷肽酶肠溶制剂原料总质量的15～20％，优选为18.2％。
41.可选地，填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、淀粉、山梨醇、甘露醇中的一种或多种。
42.可选地，崩解剂为交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或多种。
43.可选地，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯中的一种或多种。
44.本发明的舍雷肽酶肠溶制剂创造性的采用低熔点的共熔组合物作为分散介质分散舍雷肽酶，既能够保证分散均匀性，又可避免较高温度对舍雷肽酶的破坏，同时还具备凝固成颗粒的可及性。
45.本发明实施例还提供了一种舍雷肽酶肠溶制剂的制备方法，包括如下步骤：
46.s1、制备药液
47.将处方量的薄荷脑、聚乙二醇和十六醇酯蜡加入恒温水浴锅中，控制温度不超过38℃，不断搅拌直至完全熔化，搅拌速度控制在100rpm，再投入处方量的舍雷肽酶，继续搅拌10min至原料完全分散均匀，备用。
48.s2、湿法制粒
49.将处方量的填充剂和崩解剂投入湿法制粒机中，按搅拌速度120rpm搅拌2min，再将步骤s1制得的药液加入湿法制粒锅内，维持搅拌速度120rpm，加液时间控制在50～70s。开始制粒，控制搅拌速度150rpm，剪切速度1200rpm，制粒时间5min，出料。湿整粒采用20筛网整粒。
50.将湿颗粒投入流化床中，流化床风源接入冷阱，控制入风温度0～10℃，风量400～600m3/s，冷干燥时间10min，出料。
51.粒度检测：干颗粒粒径在40～120目之间的占比为60～80％。
52.将舍雷肽酶干颗粒投入混合机中，再投入处方量的硬脂酸镁进行混合，混合转速12rpm，混合时间3min。
53.s3、充填胶囊
54.采用胶囊充填机充填，选用2号肠溶胶囊壳，胶囊装量220mg(
±
7.5％)，充填速度控制1200～1600粒/min。
55.本发明制备舍雷肽酶肠溶制剂的方法，区别于常规的舍雷肽酶制备工艺，创造性的采用低熔点的共熔组合物作为分散介质分散舍雷肽酶，经湿法制粒后再冷干燥为固体颗粒。此过程不涉及常温以上的加热过程、也不涉及任何化学反应，同时优于直接混合工艺，既能够确保此类小规格原料舍雷肽酶分散均匀，又可避免较高温度对舍雷肽酶的破坏，同时还有利于凝固成颗粒，从而保证产品含量的稳定性。并且，本发明充分考虑到舍雷肽酶在胃酸环境中不稳定，因此采用肠溶胶囊进行保护，为确保充填过程稳定以及产品含量的均匀性，本发明采用控制干颗粒粒度的方式(粒度在40～120目之间的占比为60～80％)，改善充填过程，从而可制得稳定性好的产品。因此，本发明的舍雷肽酶肠溶制剂可用于治疗肿胀、痰液粘稠、咳痰困难等病症，具有很好的治疗效果。
56.实施例1
57.处方：
58.原辅料用量舍雷肽酶100g薄荷脑50g聚乙二醇150g十六醇酯蜡200g微晶纤维素400g乳糖1180g交联羧甲纤维素钠100g硬脂酸镁20g
59.制备批量：1万粒。
60.工艺：
61.1、药液制备
62.将处方量的薄荷脑、聚乙二醇、十六醇酯蜡加入恒温水浴锅中，控制温度28℃，并不断的搅拌直至完全液化，搅拌速度控制100rpm。再投入处方量的舍雷肽酶，继续搅拌10min，至原料完全分散均匀，备用。
63.2、湿法制粒
64.将处方量的微晶纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠投入湿法制粒机中，按搅拌速度120rpm搅拌2min。再将上一步的含药低共熔组合物溶液加入湿法制粒锅内，维持搅拌速度120rpm，加液时间控制60s。开始制粒，控制搅拌速度150rpm，剪切速度1200rpm，制粒时间5min，出料。湿整粒采用20筛网整粒。
65.将湿颗粒投入流化床中，流化床风源接入冷肼，入风温度控制0～10℃，风量控制400～600m3/s，冷干燥时间10min，出料。
66.舍雷肽酶干颗粒粒度检测：40～120目之间占比66％。
67.将舍雷肽酶干颗粒投入混合机中，再投入处方量的硬脂酸镁进行混合，混合转速12rpm，混合时间3min。
68.3、充填
69.采用胶囊充填机充填，选用2号肠溶胶囊壳，胶囊装量220mg(
±
7.5％)，充填速度1200～1600粒/min。
70.本实施例制得的单颗粒胶囊中所含的组分如下：
71.原辅料含量舍雷肽酶10mg薄荷脑5mg聚乙二醇15mg十六醇酯蜡20mg微晶纤维素40mg乳糖118mg交联羧甲纤维素钠10mg硬脂酸镁2mg
72.实施例2
73.除以下内容外，其余与实施例1相同。
74.舍雷肽酶干颗粒粒度检测：40～120目之间占比72％。本实施例制得的单颗粒胶囊中所含的组分如下：
75.原辅料用量舍雷肽酶100g薄荷脑50g聚乙二醇150g十六醇酯蜡200g微晶纤维素400g乳糖1180g羧甲淀粉钠105g硬脂酸15g
76.实施例3
77.除以下内容外，其余与实施例1相同。
78.舍雷肽酶干颗粒粒度检测：40～120目之间占比48％。本实施例制得的单颗粒胶囊中所含的组分如下：
79.原辅料用量舍雷肽酶100g薄荷脑30g聚乙二醇90g十六醇酯蜡120g微晶纤维素440g乳糖1300g交联羧甲纤维素钠100g硬脂酸镁20g
80.实施例4
81.除以下内容外，其余与实施例1相同。
82.舍雷肽酶干颗粒粒度检测：40～120目之间占比90％。
83.本实施例制得的单颗粒胶囊中所含的组分如下：
84.原辅料用量舍雷肽酶100g薄荷脑70g聚乙二醇210g十六醇酯蜡280g微晶纤维素360g乳糖1060g交联羧甲纤维素钠100g硬脂酸镁20g
85.实施例5、6以及对比例1～2
86.除以下内容外，其余均与实施例1相同。
[0087] 薄荷脑聚乙二醇十六醇酯蜡熔点实施例5200g150g50g38℃实施例6150g100g150g35℃对比例140g120g240g47℃对比例210g90g300g53℃
[0088]
工艺：
[0089]
实施例5舍雷肽酶干颗粒粒度检测：40～120目之间占比65％；
[0090]
实施例6舍雷肽酶干颗粒粒度检测：40～120目之间占比69％；
[0091]
对比例1舍雷肽酶干颗粒粒度检测：40～120目之间占比73％；
[0092]
对比例2舍雷肽酶干颗粒粒度检测：40～120目之间占比64％。
[0093]
需要说明的是，实施例5和实施例6中单颗粒薄荷脑含量已经超过目前fda对于薄荷脑口服单次最大剂量14mg的规定，因此不推荐使用。
[0094]
测试例
[0095]
1、含量测定
[0096]
采用37℃恒温水浴环境，分别先后加入三氯醋酸、酪蛋白、无水碳酸钠等反应后，通过紫外分光光度计测吸光度，并计算含量。
[0097]
样品含量(80％～130％)实施例1101.7％实施例2103.1％实施例598.7％实施例6105.3％对比例167.4％对比例242.5％
[0098]
因为本品为酶制剂，而酶的活性受温度等条件的影响。经过与实施例1和2的对比可知，对比例1和2中舍雷肽酶含量下降明显，表明这两者生产工艺中共熔物的熔点过高，均超过40℃，不利于酶活性的保持。
[0099]
2、耐酸力测试
[0100]
本品为酶制剂，不耐受酸性环境，因此设计为肠溶胶囊制剂，为确保产品质量需进行耐酸力测试。参考2020版中国药典，按照溶出度与释放度测定法(通则0931第一法)测定，以氯化钠的盐酸溶液(取氯化钠1g，加盐酸3.5ml，加水至500ml)500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟时，取下转篮。
[0101]
再按含量测定项下测定方法测定每粒胶囊中舍雷肽酶的含量，结果如表1所示。
[0102]
表1
[0103]
样品含量单值含量均值实施例1100％、102％、99％、101％、103％、102％101.2％实施例299％、102％、99％、103％、100％、101％100.7％
[0104]
由表1可知，本发明的舍雷肽酶肠溶制剂符合含量要求。
[0105]
3、含量均匀度测定
[0106]
测定方法同上“含量测定项”，结果如表2所示。
[0107]
表2
[0108][0109][0110]
根据含量均匀度项下检测数据表2可知，实施例3和实施例4的含量均值正常，但由于舍雷肽酶干颗粒粒度不在生产要求范围内，导致充填胶囊稳定性较差，批内波动过大，相对标准偏差均在5％以上。
[0111]
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对
于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
技术特征：1.一种共熔组合物，其特征在于，包括如下组分：薄荷脑、聚乙二醇和十六醇酯蜡；所述薄荷脑与所述聚乙二醇、所述十六醇酯蜡的质量比为(1～4)：(2～3)：(1～4)；优选地，所述薄荷脑与所述聚乙二醇、所述十六醇酯蜡的质量比为1:3:4、4:3:1或3:2:3。2.权利要求1所述的共熔组合物在制备药物制剂中的应用。3.一种舍雷肽酶肠溶制剂，其特征在于，以质量份数计，其原料组成包括：舍雷肽酶10份、权利要求1所述的共熔组合物24～56份、填充剂142～174份、崩解剂10～10.5份、润滑剂1.5～2份。4.根据权利要求3所述的舍雷肽酶肠溶制剂，其特征在于，舍雷肽酶10份、所述共熔组合物40份、填充剂158份、崩解剂10.5份、润滑剂1.5份；和/或所述共熔组合物的质量占所述舍雷肽酶肠溶制剂原料总质量的15～20％。5.根据权利要求3或4所述的舍雷肽酶肠溶制剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、淀粉、山梨醇、甘露醇中的一种或多种；和/或所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或多种；和/或所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯中的一种或多种。6.一种制备权利要求3-5任一项所述的舍雷肽酶肠溶制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：s1、将处方量的薄荷脑、聚乙二醇和十六醇酯蜡混合，加热并保持温度不超过38℃，搅拌熔化后加入舍雷肽酶，搅拌均匀得药液，备用；s2、将处方量的填充剂和崩解剂混合均匀，再加入步骤s1制得的药液，采用湿法制粒工艺制得湿颗粒；s3、将步骤s2制得的湿颗粒干燥后与润滑剂混合，之后充填至肠溶胶囊壳中。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤s2中，填充剂和崩解剂在湿法制粒机中搅拌混合的速度为120rpm，时间为2min；和/或在50～70s内将步骤s1制得的药液加入至填充剂和崩解剂的混合物中；和/或湿法制粒时控制搅拌速度为150rpm，剪切速度为1200rpm，制粒时间为5min。8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，步骤s3中，将湿颗粒投入流化床中使用冷阱干燥，控制入风温度为0～10℃，风量为400～600m3/s，干燥时间为10min。9.根据权利要求6-8任一项所述的方法，其特征在于，步骤s3中，湿颗粒干燥后所得的干颗粒粒度在40～120目之间的占比为60～80％；和/或胶囊的充填速度为1200～1600粒/min。10.权利要求3-5任一项所述的舍雷肽酶肠溶制剂或者由权利要求6-9任一项所述的方法制得的舍雷肽酶肠溶制剂在制备治疗肿胀、痰液粘稠的药物中的应用。
技术总结本发明属于药物制剂的技术领域，具体涉及一种舍雷肽酶肠溶制剂及其制备方法与应用。本发明创造性的采用低熔点的共熔组合物作为分散介质分散舍雷肽酶，经湿法制粒后再冷干燥为固体颗粒。此过程不涉及常温以上的加热过程、也不涉及任何化学反应，同时优于直接混合工艺，既能够确保此类小规格原料舍雷肽酶分散均匀，又可避免较高温度对舍雷肽酶的破坏，同时还有利于控制颗粒粒度，从而保证产品含量的稳定性。定性。
技术研发人员：王迪
受保护的技术使用者：苏州中化药品工业有限公司
技术研发日：2022.04.14
技术公布日：2022/7/5
