1.本发明涉及透皮给药系统，具体的为一种罗替高汀透皮吸收贴剂，以及该贴剂的制备方法。
背景技术：2.罗替高汀的化学名为(-)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]-氨基]-1-萘醇，具体结构式如下：
[0003][0004]
罗替高汀是多巴胺受体激动剂，可用来治疗帕金森病。临床研究证明，罗替高汀经口服进入体内后由于肝脏首过效应失活，因此不能简单的口服给药。若采用普通注射方式给药，作为长期治疗药物，每日一次或多次的注射方式显然将增加患者的痛苦与不适，并且已有证据表明搏动式给药会造成“异动症”的临床表现。异动症的特征在于：“开”周期(运动困难)，与“关”周期(运动机能减退或运动不能)交替出现。口服或注射给药治疗出现异动症的帕金森病的患者改为静脉滴注左旋多巴或其它多巴胺受体激动剂后异动症减轻，表明血药浓度的波动会造成异动症，但是持续滴注给药是不方便的，因此，目前市售罗替高汀的剂型为贴片剂型。
[0005]
现有市售的罗替高汀贴片由于在常温保存条件下会析出罗替高汀的结晶，因此很难保证在商业流通中因出现析晶而带来的质量问题影响患者治疗。为了解决该问题，专利wo2011076879公开了一种含有聚乙烯吡咯烷酮等聚合物的罗替高汀经皮给药组合物，为了防止结晶析出而添加的抑晶剂，然而抑晶剂的加入会降低罗替高汀的渗透率，降低罗替高汀的释放度，同样无法实现对患者有效的治疗。
[0006]
wo9949852描述了一种以丙烯酸酯或硅氧烷为基础的含有罗替高汀的透皮给药体系。该体系所用的粘合剂为丙烯酸酯或硅氧烷，它们分别与活性药物组成使用单一粘合剂的系统。其中以丙烯酸酯为粘合剂组成的系统，其药物释放率低；而以硅氧烷为粘合剂所组成的系统，其药物装载量较小，其产品的药物初始释放量较低。
[0007]
因此，如何解决罗替高汀透皮吸收贴剂中主药析晶的问题，实现罗替高汀透皮吸收贴剂储存稳定以及高释放度，是需要丞待解决的问题。
技术实现要素：[0008]
本发明提供一种罗替高汀透皮吸收贴剂，旨在克服罗替高汀透皮吸收贴剂在储存过程中不稳定，罗替高汀易出现析晶的问题，以及罗替高汀释放度降低的问题。本发明制得的罗替高汀透皮吸收贴剂具有较好的稳定性，使罗替高汀在储存和使用过程中不易析晶，以及保证罗替高汀具有较高的释放度，保障了药物质量和疗效。该罗替高汀透皮吸收贴剂
具体包含背衬层，含药基质层和防粘层，所述含药基质层中包含罗替高汀，硅酮压敏胶，抗氧化剂，聚维酮，促渗剂，所述促渗剂为1-十二烷基-氮杂唑-2-酮，月桂醇乳酸酯，薄荷醇庚酯中的一种或几种。
[0009]
上述背衬层和防粘层对于含药基质层的成分是惰性的。背衬层可选自以下材料：聚氨酯膜、聚乙烯单层膜、铝聚乙烯复合膜、聚酯类复合膜、聚烯烃单层膜、乙烯醋酸乙烯酯膜或弹性无纺布等。防粘层可以使用本领域众所周知的材料，可以为聚二甲基硅氧烷(pet/si)，聚二甲基硅氧烷的镀铝聚酯(pet/met/si)，具有硅树脂涂层的聚酯或聚氨酯衬里，具有氟硅氧烷涂层的聚酯或聚氨酯衬里，或者具有硅涂层的聚酯或聚氨酯衬里等。上述含药基质层位于背衬层和防粘层之间，其中含药基质层中的硅酮压敏胶为本领域众所周知的材料，可以为硅酮压敏胶4301，硅酮压敏胶4201等。
[0010]
罗替高汀透皮吸收贴剂存在易析晶的现象，为了解决罗替高汀的析晶问题，发明人尝试增加含药基质的粘稠度，然而，含药基质粘稠度的增加会降低药物的释放，发明人为了克服上述问题，尝试通过加入促渗剂来提高贴剂释放度，然而并不是所有促渗剂都能达到提高释放度的效果，通过对罗替高汀及含药基质的大量研究，发现当促渗剂选自1-十二烷基-氮杂唑-2-酮，月桂醇乳酸酯，薄荷醇庚酯中的一种或几种时，其与硅酮压敏胶、抗氧化剂和聚维酮共同配合，可以提高罗替高汀的稳定性和释放度，保证罗替高汀的稳定释放，不会出现析晶现象。
[0011]
本发明为了解决罗替高汀不易析晶且保证较高释放度的目的，还可以在上述含药基质层中加入增粘剂，所述增粘剂为甲基丙烯酸二甲胺基乙酯，松香树脂和硅橡胶中的一种或几种。
[0012]
上述罗替高汀透皮吸收贴剂中，增粘剂占含药基质层的质量百分比为0-3％；优选增粘剂占含药基质层的质量百分比为0.7-3％。
[0013]
为了调整含药基质层的粘附性，上述罗替高汀透皮吸收贴剂中，含药基质层中还包括增塑剂，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯，癸二酸二丁酯，乙酰柠檬酸三乙酯，甘油三乙酯中的一种或几种。
[0014]
上述罗替高汀透皮吸收贴剂中，增塑剂占含药基质层的质量百分比为0-2％；优选增塑剂占含药基质层的质量百分比为0.5-2％。
[0015]
上述罗替高汀透皮吸收贴剂中，抗氧化剂为抗坏血酸棕榈酸酯，生育酚，焦亚硫酸钠，抗坏血酸，丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚，棓酸丙酯，维生素e中的一种或几种。
[0016]
上述罗替高汀透皮吸收贴剂中，相对于含药基质层的总质量，罗替高汀的质量百分比为4-10％，硅酮压敏胶的质量百分比为80-92％，抗氧化剂的质量百分比为0.01-1％，聚维酮的质量百分比为2-6％，促渗剂的质量百分比为1-4％。
[0017]
本发明还提供一种上述罗替高汀透皮吸收贴剂的制备方法，包括如下步骤：
[0018]
(1)将抗氧化剂，聚维酮和促渗剂溶于溶剂中得辅料溶液，备用；
[0019]
(2)向步骤(1)得到的所述辅料溶液中加入罗替高汀搅拌溶解完全，再与硅酮压敏胶搅拌均匀，得含药胶体溶液；
[0020]
(3)采用涂布机将步骤(2)得到的所述含药胶体溶液进行涂布，裁切即得。
[0021]
上述步骤(1)中所述溶剂为乙醇或纯化水。
[0022]
上述罗替高汀透皮吸收贴剂的制备方法中，所述步骤(2)中，加热步骤(1)得到的
所述辅料溶液，在温度为30-40℃时加入罗替高汀，升温至50-60℃搅拌溶解完全，加入硅酮压敏胶中，采用转速为40-100rpm进行搅拌均匀，再采用转速为1500-3000rpm进行搅拌均匀，得含药胶体溶液。采用此步骤制得含药胶体溶液，能更好的将罗替高汀均匀的分布在含药胶体中，减少胶体中气泡的形成，便于涂布。
[0023]
上述罗替高汀透皮吸收贴剂的制备方法，所述步骤(2)中还包括加入增粘剂和/或增塑剂的步骤。
[0024]
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0025]
1.在罗替高汀透皮吸收贴剂中，罗替高汀存在析晶的现象，本发明采用促渗剂选自1-十二烷基-氮杂唑-2-酮，月桂醇乳酸酯，薄荷醇庚酯中的一种或几种，并与硅酮压敏胶、抗氧化剂和聚维酮共同配合，可以提高罗替高汀的稳定性和释放度的效果，保证罗替高汀的稳定释放。
[0026]
2.本发明处方中通过加入增粘剂，并且当增粘剂选自甲基丙烯酸二甲胺基乙酯，松香树脂和硅橡胶中的一种或几种时，可以更好的调整含药基质的粘稠度，保证罗替高汀的长期储存稳定和良好的释放。
[0027]
3.本发明处方中通过加入增塑剂可以增加含药基质层的粘附性，保证患者在使用贴剂过程中，贴剂能很好的与皮肤贴合，并保持长时间贴合的效果，不易脱落，有助于罗替高汀药物稳定的释放，保证产品的质量。
具体实施方式
[0028]
实施例1
[0029]
组成用量(g)罗替高汀9硅酮压敏胶430165硅酮压敏胶420143月桂醇乳酸酯3聚维酮4抗坏血酸棕榈酸酯0.02生育酚0.05焦亚硫酸钠0.0006
[0030]
制备方法:
[0031]
(1)将焦亚硫酸钠溶解于纯化水中，得到10％焦亚硫酸钠溶液；将10％焦亚硫酸钠溶液，抗坏血酸棕榈酸酯，生育酚，聚维酮和月桂醇乳酸酯溶于乙醇中得辅料溶液，备用；
[0032]
(2)向步骤(1)得到的辅料溶液中加入罗替高汀搅拌溶解完全，再与硅酮压敏胶4301和硅酮压敏胶4201搅拌均匀，得含药胶体溶液；
[0033]
(3)采用涂布机将步骤(2)得到的含药胶体溶液进行涂布，裁切即得。
[0034]
实施例2
[0035][0036][0037]
制备方法：
[0038]
(1)将抗坏血酸，丁基羟基甲苯，棓酸丙酯，聚维酮和1-十二烷基-氮杂唑-2-酮溶于乙醇中得辅料溶液，备用；
[0039]
(2)加热步骤(1)得到的辅料溶液，在温度为30-40℃时加入罗替高汀，升温至50-60℃，加入硅酮压敏胶4301和硅酮压敏胶4201中，采用转速为40-100rpm进行搅拌均匀，再采用转速为1500-3000rpm进行搅拌均匀，得含药胶体溶液；
[0040]
(3)采用涂布机将步骤(2)得到的含药胶体溶液进行涂布，裁切即得。
[0041]
实施例3
[0042]
组成用量(g)罗替高汀10硅酮压敏胶430146硅酮压敏胶420134月桂醇乳酸酯2薄荷醇庚酯2聚维酮5.5丁基羟基苯甲醚0.35维生素e0.15
[0043]
制备方法：
[0044]
(1)将丁基羟基苯甲醚，维生素e，聚维酮，月桂醇乳酸酯和薄荷醇庚酯溶于乙醇中得辅料溶液，备用；
[0045]
(2)加热步骤(1)得到的辅料溶液，在温度为30-40℃时加入罗替高汀，升温至50-60℃，加入硅酮压敏胶4301和硅酮压敏胶4201中，采用转速为40-100rpm进行搅拌均匀，再采用转速为1500-3000rpm进行搅拌均匀，得含药胶体溶液；
[0046]
(3)采用涂布机将步骤(2)得到的含药胶体溶液进行涂布，裁切即得。
[0047]
实施例4
[0048][0049][0050]
制备方法：
[0051]
(1)将丁基羟基苯甲醚，维生素e，聚维酮和月桂醇乳酸酯溶于乙醇中得辅料溶液，备用；
[0052]
(2)加热步骤(1)得到的辅料溶液，在温度为30-40℃时加入罗替高汀，升温至50-60℃，加入硅酮压敏胶4301，硅酮压敏胶4201，甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和柠檬酸三乙酯，采用转速为40-100rpm进行搅拌均匀，再采用转速为1500-3000rpm进行搅拌均匀，得含药胶体溶液；
[0053]
(3)采用涂布机将步骤(2)得到的含药胶体溶液进行涂布，裁切即得。
[0054]
实施例5
[0055]
组成用量(g)罗替高汀7硅酮压敏胶430148硅酮压敏胶420134月桂醇乳酸酯3甲基丙烯酸二甲胺基乙酯3柠檬酸三乙酯1.2聚维酮2.8抗坏血酸棕榈酸酯0.8生育酚0.2
[0056]
制备方法：
[0057]
(1)将抗坏血酸棕榈酸酯，生育酚，聚维酮和月桂醇乳酸酯溶于乙醇中得辅料溶
液，备用；
[0058]
(2)加热步骤(1)得到的辅料溶液，在温度为30-40℃时加入罗替高汀，升温至50-60℃，加入硅酮压敏胶4301，硅酮压敏胶4201，甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和柠檬酸三乙酯，采用转速为40-100rpm进行搅拌均匀，再采用转速为1500-3000rpm进行搅拌均匀，得含药胶体溶液；
[0059]
(3)采用涂布机将步骤(2)得到的含药胶体溶液进行涂布，裁切即得。
[0060]
实施例6
[0061]
组成用量(g)罗替高汀4硅酮压敏胶430156硅酮压敏胶4201311-十二烷基-氮杂唑-2-酮1松香树脂0.7乙酰柠檬酸三乙酯1聚维酮6丁基羟基甲苯0.25抗坏血酸0.05
[0062]
制备方法：
[0063]
(1)将丁基羟基甲苯，抗坏血酸，聚维酮和1-十二烷基-氮杂唑-2-酮溶于乙醇中得辅料溶液，备用；
[0064]
(2)加热步骤(1)得到的辅料溶液，在温度为30-40℃时加入罗替高汀，升温至50-60℃搅拌溶解完全，加入硅酮压敏胶4301，硅酮压敏胶4201，松香树脂和乙酰柠檬酸三乙酯中，采用转速为40-100rpm进行搅拌均匀，再采用转速为1500-3000rpm进行搅拌均匀，得含药胶体溶液；
[0065]
(3)采用涂布机将步骤(2)得到的含药胶体溶液进行涂布，裁切即得。
[0066]
实施例7
[0067]
[0068][0069]
制备方法：
[0070]
(1)将丁基羟基甲苯，抗坏血酸，聚维酮和月桂醇乳酸酯溶于乙醇中得辅料溶液，备用；
[0071]
(2)加热步骤(1)得到的辅料溶液，温度为30-40℃时加入罗替高汀，升温至50-60℃搅拌溶解完全，加入硅酮压敏胶4301，硅酮压敏胶4201，松香树脂和硅橡胶，采用转速为40-100rpm进行搅拌均匀，再采用转速为1500-3000rpm进行搅拌均匀，得含药胶体溶液；
[0072]
(3)采用涂布机将步骤(2)得到的含药胶体溶液进行涂布，裁切即得。
[0073]
实施例8
[0074]
组成用量(g)罗替高汀7硅酮压敏胶430149硅酮压敏胶420138.5月桂醇乳酸酯1.5癸二酸二丁酯1甘油三乙酯1聚维酮2抗坏血酸棕榈酸酯0.013
[0075]
制备方法：
[0076]
(1)将抗坏血酸棕榈酸酯，聚维酮和月桂醇乳酸酯溶于乙醇中得辅料溶液，备用；
[0077]
(2)加热步骤(1)得到的辅料溶液，在温度为30-40℃时加入罗替高汀，升温至50-60℃搅拌溶解完全，加入硅酮压敏胶4301，硅酮压敏胶4201，癸二酸二丁酯和甘油三乙酯，采用转速为40-100rpm进行搅拌均匀，再采用转速为1500-3000rpm进行搅拌均匀，得含药胶体溶液；
[0078]
(3)采用涂布机将步骤(2)得到的含药胶体溶液进行涂布，裁切即得。
[0079]
对比实施例
[0080][0081]
制备方法同实施例1。
[0082]
1.贴剂析晶考察
[0083]
将在实施例1-8和对比处方1-4中获得的贴剂封入到铝层压制袋而制成试验样品，将其在室温(约25℃)下保存6个月，观察析晶情况，实验结果见表1。
[0084]
a：无析晶b：有析晶。
[0085]
2.皮肤透皮试验考察
[0086]
测试方法：剥离无毛小鼠躯体部的皮肤，去除脂肪而获得脂肪去除皮肤片，在该脂肪去除皮肤片的角质层侧切割出1.0cm2的正方形，并贴附去除防粘层的实施例1-8和对比处方1-4中制得的样品，以此制成试验样品。以真皮侧与受体液接触的方式，将上述试验样品设置于流通式扩散槽中，在上述槽中装满受体溶液(磷酸盐缓冲生理盐水)。继而，以受体溶液保温于32℃的方式，一边使加温的循环水在外周部循环一边以约5ml/hr的流速输送受体溶液，每2小时采集受体溶液直至24小时。利用高效液相色谱法测定所采集的受体溶液中的罗替戈汀浓度，分别根据以下式：
[0087]
罗替戈汀皮肤透过量(μg/cm2)＝{受体溶液中的罗替戈汀浓度(μg/ml)
×
流量(ml)}/贴剂面积(cm2)
[0088]
算出含药基质层的每单位面积中的罗替戈汀皮肤透过量，求出取样点的皮肤透过量(皮肤透过速度(μg/cm2/hr))。测定是分别对2个试验样品进行，将24小时内各皮肤透过速度的最大值的平均值作为最大皮肤透过速度。实验结果见表1。
[0089]
3.稳定性考察
[0090]
取实施例1-8和对比处方1-4制得的样品，测定样品的总杂质(％)，实验结果见表
1。
[0091]
表1
[0092][0093]
由上述实验结果可知，本发明实施例1-8中得到的样品不存在析晶现象，具有较好的长期存储稳定性，并且具有良好的皮肤透过性。而对比处方1-4未加入促渗剂1-十二烷基-氮杂唑-2-酮，月桂醇乳酸酯，薄荷醇庚酯中的一种，采用其他种类促渗剂如月桂醇硫酸钠，薄荷醇，n-甲基吡咯酮制得的贴剂样品长期存储有析晶现象，总杂质明显增加，皮肤透过性差，影响药用。
[0094]
4.释放度考察
[0095]
取实施例1-8和对比处方1-4中制得的样品，以ph4.5磷酸盐缓冲液作为溶出介质，照溶出度测定法(中国药典第四法中的方法1)，转速为每分钟50转，于5min，10min，15min，30min，45min，1h，3h取溶出液进行hplc测定，实验结果见表2：
[0096]
表2
[0097][0098]
由上述实验结果可知，本发明实施例1-8中得到的样品具有较好的溶出释放度，保证患者的用药疗效。而对比处方1-4未加入促渗剂1-十二烷基-氮杂唑-2-酮，月桂醇乳酸酯，薄荷醇庚酯中的一种，采用其他种类促渗剂如月桂醇硫酸钠，薄荷醇，n-甲基吡咯酮制得的贴剂样品溶出释放度效果差，降低药物疗效。
技术特征：1.一种罗替高汀透皮吸收贴剂，其包含背衬层，含药基质层和防粘层，其特征在于，所述含药基质层中包含罗替高汀，硅酮压敏胶，抗氧化剂，聚维酮，促渗剂，所述促渗剂为1-十二烷基-氮杂唑-2-酮，月桂醇乳酸酯，薄荷醇庚酯中的一种或几种。2.根据权利要求1所述的罗替高汀透皮吸收贴剂，其特征在于，所述含药基质层中还包括增粘剂，所述增粘剂为甲基丙烯酸二甲胺基乙酯，松香树脂和硅橡胶中的一种或几种。3.根据权利要求2所述的罗替高汀透皮吸收贴剂，其特征在于，所述增粘剂占含药基质层的质量百分比为0-3％。4.根据权利要求1所述的罗替高汀透皮吸收贴剂，其特征在于，所述含药基质层中还包括增塑剂，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯，癸二酸二丁酯，乙酰柠檬酸三乙酯，甘油三乙酯中的一种或几种。5.根据权利要求4所述的罗替高汀透皮吸收贴剂，其特征在于，所述增塑剂占含药基质层的质量百分比为0-2％。6.根据权利要求1所述的罗替高汀透皮吸收贴剂，其特征在于，所述抗氧化剂为抗坏血酸棕榈酸酯，生育酚，焦亚硫酸钠，抗坏血酸，丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚，棓酸丙酯，维生素e中的一种或几种。7.根据权利要求1所述的罗替高汀透皮吸收贴剂，其特征在于，相对于含药基质层的总质量，罗替高汀的质量百分比为4-10％，硅酮压敏胶的质量百分比为80-92％，抗氧化剂的质量百分比为0.01-1％，聚维酮的质量百分比为2-6％，促渗剂的质量百分比为1-4％。8.一种如权利要求1所述罗替高汀透皮吸收贴剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将抗氧化剂，聚维酮和促渗剂溶于溶剂中得辅料溶液，备用；(2)向步骤(1)得到的所述辅料溶液中加入罗替高汀搅拌溶解完全，再与硅酮压敏胶搅拌均匀，得含药胶体溶液；(3)采用涂布机将步骤(2)得到的所述含药胶体溶液进行涂布，裁切即得。9.根据权利要求8所述的罗替高汀透皮吸收贴剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述溶剂为乙醇或纯化水。10.根据权利要求8所述的罗替高汀透皮吸收贴剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，加热步骤(1)得到的所述辅料溶液，在温度为30-40℃时加入罗替高汀，升温至50-60℃搅拌溶解完全，加入硅酮压敏胶中，采用转速为40-100rpm进行搅拌均匀，再采用转速为1500-3000rpm进行搅拌均匀，得含药胶体溶液。11.根据权利要求8所述的罗替高汀透皮吸收贴剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中还包括加入增粘剂和/或增塑剂的步骤。
技术总结本发明提供了一种罗替高汀透皮吸收贴剂，包含背衬层，含药基质层和防粘层，所述含药基质层中包含罗替高汀，硅酮压敏胶，抗氧化剂，聚维酮，促渗剂，所述促渗剂为1-十二烷基-氮杂唑-2-酮，月桂醇乳酸酯，薄荷醇庚酯中的一种或几种。本发明得到的罗替高汀透皮吸收贴剂具有较好的稳定性，使罗替高汀在储存和使用过程中不易析晶，以及保证罗替高汀具有较高的释放度，保障了药物质量和疗效。保障了药物质量和疗效。
技术研发人员：高健龙 刘营营 产运霞 耿玉先
受保护的技术使用者：北京福元医药股份有限公司
技术研发日：2022.04.07
技术公布日：2022/7/5
