4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐及其制备方法
技术领域
1.本发明涉及药物成盐技术领域，具体而言，涉及4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐及其制备方法。
背景技术：2.现有技术中的药物大部分以盐的形式存在或者给药，但是化合物在成盐过程中可能导致原药生理或者生化性能产生改变，例如，改变原药的溶解度、溶出度、稳定性、湿度、熔点以及研磨性等，而这些对于药物的研发有显著影响。而即使是同一种盐，其也存在不同晶型，而不同晶型，其溶解度、溶出度、稳定性、湿度和熔点等也会不同，而这些理化性质会影响药物的治疗效果以及生产加工效果，因此，对于药物的研发选择合适的原药盐型和晶型是很重要的。
3.4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚是一种toll样受体抑制剂，但是关于4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的盐型鲜少有报道。
4.鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：5.本发明的目的在于提供4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐及其制备方法。本发明实施例提供一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐，其具有结晶度高、tga失重小、熔点适宜、高湿条件下稳定、配体安全等级高、固态稳定性高和平衡溶解度较高等优点，继而有利于开发4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚制备药物制剂，有利于工业化生产4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚药物制剂。
6.本发明是这样实现的：
7.第一方面，本发明提供一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐，其结构式如下所示：
[0008][0009]
在可选的实施方式中，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐为结晶形式；
[0010]
优选地，所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的晶型为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐forma晶型。
[0011]
在可选的实施方式中，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐forma晶型的x-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰值位于：5.1
±
0.2
°
、6.6
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、26.3
±
0.2
°
。
[0012]
第三方面，本发明提供一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的制备方法，包括：将4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚和丙二酸进行成盐反应。
[0013]
在可选的实施方式中，包括：将4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚、丙二酸和腈类溶剂混合，并对混合形成的混悬液进行搅拌，而后依次进行固液分离和烘干。
[0014]
在可选的实施方式中，搅拌时间为3.5-4.5天，搅拌温度为25-35℃；
[0015]
优选地，烘干的温度为45-55℃，烘干时间为3.5-4.5h。
[0016]
在可选的实施方式中，所述腈类溶剂包括乙腈；
[0017]
优选地，所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚为无水晶型；
[0018]
优选地，所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的x-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰值位于：6.8
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
和25.0
±
0.2
°
。
[0019]
在可选的实施方式中，每100毫克所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚对应添加45-48mg所述丙二酸和2-3毫升腈类溶剂。
[0020]
在可选的实施方式中，搅拌过程中进行涡旋或者超声。
[0021]
第三方面，本发明提供一种toll样受体抑制剂，其包括药学上可接受的辅料和前述实施方式任一项所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐。
[0022]
本发明具有以下有益效果：本发明实施例提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐具有结晶度高、tga失重小、熔点适宜、高湿条件下稳定、配体安全等级高、固态稳定性高和平衡溶解度较高等特点，这些特点有利于开发4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚制备药物制剂，即利用该4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐形成4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚药物制剂，继而有利于工业化生产4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚药物制剂，扩大其应用。
附图说明
[0023]
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0024]
图1为本发明实施例1提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的xrpd图；
[0025]
图2为本发明实施例1提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的tga图；
[0026]
图3为本发明实施例1提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的dsc图；
[0027]
图4为本发明实施例1提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的核磁氢谱图；
[0028]
图5为本发明实施例1提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的xrpd图；
[0029]
图6为本发明实施例1提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的tga
图；
[0030]
图7为本发明实施例1提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的dsc图；
[0031]
图8为本发明实施例1提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的核磁氢谱图；
[0032]
图9为本发明实验例中高湿稳定性测试的xrpd图；
[0033]
图10为本发明实验例中平衡溶解度测试中游离态forma的xrpd图；
[0034]
图11为本发明实验例中平衡溶解度测试中丙二酸盐forma的xrpd图；
[0035]
图12为本发明实验例中一周稳定性中丙二酸盐forma的xrpd图；
[0036]
图13为对比例1制备得到的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚草酸盐的xrpd图；
[0037]
图14为对比例2制备得到的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚甲磺酸盐的核磁氢谱图；
[0038]
图15为对比例2制备得到的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚甲磺酸盐的湿稳定性测试前后的xrpd图；
[0039]
图16为对比例3制备得到的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚苯磺酸盐的核磁氢谱图；
[0040]
图17为对比例3制备得到的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚苯磺酸盐再处理前后的xrpd图。
具体实施方式
[0041]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0042]
4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚是一种toll样受体抑制剂，但是关于4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的盐型鲜少有报道。而盐型的确认对其理化性质有明显影响，继而影响对药物研发，因此，盐型的筛选是药物研发过程中不可忽视的主要研究内容之一，故而，寻找到具有更多优良性质的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐，对于4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的药物药剂的开发以及工业生产都要重要意义。
[0043]
因此，本发明实施例提供一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐其结构式如下所示：
[0044]
其中，该4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐为结晶形式，且为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐forma晶型。
[0045]
本发明实施例提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐，特别是forma晶型具有结晶度高、tga失重小、熔点适宜、高湿条件下稳定、配体安全等级高、固态稳定性高和平衡溶解度较高等理化性质，有利于4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚制备为药物。
[0046]
进一步地，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐forma晶型的x-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰值位于：5.1
±
0.2
°
、6.6
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、26.3
±
0.2
°
。
[0047]
第二方面，本发明实施例提供一种上述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的制备方法，包括：将4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚和丙二酸进行成盐反应。
[0048]
具体地，将4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚、丙二酸和腈类溶剂混合，并对混合形成的混悬液进行搅拌。反应的过程大概是：首先，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚部分溶解在腈类溶剂中，并且溶解在腈类溶剂中的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚与丙二酸进行成盐反应形成4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐，随着反应的进行腈类溶剂中的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚含量降低，那么未溶解的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚继续溶解并进行反应，促进成盐反应朝反应的正向进行，而随着4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐产量的增加，逐渐从溶剂中析出，腈类溶解中4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐含量降低进一步促进成盐反应朝正向进行，腈类溶剂中4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚含量降低，进一步促进未溶解的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚在腈类溶剂中溶解，继而进一步促进成盐反应进行，最终实现4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的制备，且4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐在反应体系中以固体形式存在。
[0049]
其中，搅拌时间为3.5-4.5天，搅拌温度为25-35℃；采用上述搅拌条件，有利于4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚在腈类溶剂中动态平衡溶解，继而促进4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的形成。
[0050]
进一步地，腈类溶剂包括乙腈；采用的溶剂不同可能会导致盐的晶型不同，继而影响4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐的性质，继而影响4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的成药性，因此，本发明实施例中特别要求采用的溶剂为乙腈。
[0051]
进一步地，本发明实施例中4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚为无水晶型；具体地，所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的x-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰值位
于：6.8
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
和25.0
±
0.2
°
。
[0052]
进一步地，每100毫克所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚对应添加45-48mg所述丙二酸和2-3毫升腈类溶剂。采用上述配比有利于4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的形成。
[0053]
进一步地，搅拌过程中进行涡旋或者超声，有利于4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的溶解，促进成盐反应的进行。
[0054]
而后依次进行固液分离和烘干，其中，烘干的温度为45-55℃，烘干时间为3.5-4.5h。
[0055]
第三方面，本发明提供一种toll样受体抑制剂，其包括药学上可接受的辅料和前述实施方式任一项所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐。该toll样受体抑制剂可以是现有技术已知的药物剂型，药学上可接受的辅料可以是现有已知的能够采用的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂等。
[0056]
本发明实施例提供的相关检测的条件如下表1-表3：
[0057]
表1
[0058][0059]
表2
[0060][0061]
表3
[0062][0063]
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
[0064]
实施例1
[0065]
本发明实施例提供一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的制备方法，包括：
[0066]
1：称取约100mg4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚(其制备参照专利号：wo2019089648)于20.0ml玻璃小瓶中；
[0067]
2：加入46.8mg丙二酸；
[0068]
3：加入2.5ml乙腈溶解样品记录溶解情况。加入搅拌子，在磁力搅拌器上进行室温(25℃左右)悬浮搅拌。
[0069]
4：室温下搅拌约4天后，离心分离所得固体，置于50℃的真空干燥箱中烘干4小时，得到产物。
[0070]
表征：
[0071]
对4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚以及上述制备方法制备得到的产物进行表征，具体结果参见图1-图8，其中，图1为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的xrpd图；图2为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的tga图；图3为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的dsc图；图4为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的核磁氢谱图；图5为产物的xrpd图；图6为产物的tga图；图7为产物的dsc图，图8为产物的核磁氢谱图。
[0072]
根据图4可知，原药为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚。根据图1可知，原药4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚为结晶态，结晶度高，其在x-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰值位于：6.8
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
和25.0
±
0.2
°
。根据图2可知，升温至170℃时，原药4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚失重为0.4052％。根据图3可知，原药4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚具有单一吸热峰，熔点为199.15℃(峰值温
度)。
[0073]
综上，原药4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚为无水晶型，下文记为游离态forma。
[0074]
根据图8可知，实施例1制备得到的产物为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐，其结构式如下所示：且酸碱摩尔比为1.0:1(即丙二酸：4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚摩尔比为1.0:1)，无明显溶剂残留。根据图5可知，实施例1制备得到的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐为结晶态、结晶度高，且为forma晶型，其2θ特征峰值位于：5.1
±
0.2
°
、6.6
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、26.3
±
0.2
°
。根据图6可知，升温至140℃时，产物失重3.1995％。根据图7可知，产物具有2个吸热峰，分别位于163.90℃和168.48℃(峰值温度)，熔融伴随分解。综上可知，实施例1制备得到的产物为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐forma晶型，下文记为丙二酸盐forma，且为无水物或水合物。
[0075]
实验例——盐型评估
[0076]
1、高湿稳定性测试：将实施例1制备得到的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐在高湿(97％rh)放置24小时，而后检测进行xrpd检测，检测结果参见图9。
[0077]
根据图9可知，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐在97％rh放置24小时后，其晶型未发生改变，说明4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐具有优异的高湿稳定性。
[0078]
2、平衡溶解度测试：分别称取实施例1的游离态forma和丙二酸盐forma 10mg与1.0ml水在3ml玻璃小瓶中混合，加入搅拌子，再将玻璃小瓶固定在磁力搅拌器上，并将磁力搅拌器放置于37℃恒温箱中，24小时后，分离滤液测试hplc浓度，所得固体进行xrpd测试。检测结果参见下表和图10-11。
[0079]
[0080]
根据上表和图10-11可知，丙二酸盐forma的溶解度相对游离态forma的溶解度有较高提升，而丙二酸盐forma和游离态forma在溶解度试验过程中均有部分转变为游离态formb。
[0081]
3、一周稳定性：将实施例1的制备得到的丙二酸盐forma分别在25℃/60％rh(加速一周)和40℃/75％rh(长期一周)条件下放置一周后，测试hplc纯度以及晶型变化。结果参加下表和图12。
[0082][0083]
根据上表和图12可知，本发明实施例提供的丙二酸盐forma在加速一周或长期一周后期纯度未明显下降，晶型未发生改变，说明丙二酸盐forma具有良好的稳定性。
[0084]
4、再处理：将实施例1的制备得到的丙二酸盐forma在室温(25℃)闭口放置44天后，再次置于50℃的真空干燥箱中烘干4小时，并检测其xrpd。检测结果参见图5。
[0085]
根据图5可知，将丙二酸盐forma再处理后其晶型未发生改变，进一步说明丙二酸盐forma的性质的稳定。
[0086]
综合上述丙二酸盐forma的表征以及评估可知，丙二酸盐forma具有结晶度高、tga失重小、熔点适宜、高湿条件下稳定、配体安全等级高、固态稳定性高和平衡溶解度较高等优异理化性质，有利于4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚制备为药物。
[0087]
对比例1：本对比例提供一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚草酸盐的制备，包括：1：称取约100mg游离态forma于20.0ml玻璃小瓶中；加入41.56mg草酸；加入2.5ml甲基异丁酮溶解样品记录溶解情况。加入搅拌子，在磁力搅拌器上进行室温(25℃左右)悬浮搅拌；室温下搅拌约4天后，离心分离所得固体，置于50℃的真空干燥箱中烘干4小时，得到产物。
[0088]
对该产物进行xrpd检测，检测结果参见图13。根据图13可知，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚草酸盐的晶型为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚草酸盐的结晶态，且为forma，但是其结晶度弱。说明即使都是4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的盐型，且均为forma结晶态，但是其结晶度也会存在明显差异，而结晶度差表示体相缺陷多，分子排列方式不统一，不稳定，不利于药物的研发，进一步说明并不是任意的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的盐型都能满足要求，而本发明实施例提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐具有优异的理化性能，有利于药物研发。
[0089]
对比例2：本对比例提供一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚甲磺酸盐的制备，包括：1：称取约100mg游离态forma于30.0ml玻璃小瓶中；加入43.47mg甲磺酸；加入2.5ml乙腈溶解样品记录溶解情况。加入搅拌子，在磁力搅拌器上进行室温(25℃左右)悬浮搅拌；室温下搅拌约4天后，离心分离所得固体，置于50℃的真空干燥箱中烘干4小时，得到产物。
[0090]
对对比例2制备得到的产物进行表征，结果参照图14-15，根据图14和15可知，对比例2制备得到的产物4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚甲磺酸盐，为结晶态，且为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚甲磺酸盐forma，记为甲磺酸盐forma。
[0091]
参照上述实验例——盐性评估中高湿稳定性测试对对比例2的产物进行测试，并测试其xrpd。结果参见图15，根据图15可知，对比例2制备得到的甲磺酸盐forma在高湿测试后其晶型发生改变，转化为甲磺酸盐晶型b。此对比例进一步说明并不是任意的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的盐型都具有优异的高湿稳定性，进一步说明本发明实施例提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐具有优异的理化性能。
[0092]
对比例3：本对比例提供一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚苯磺酸盐的制备，包括：1：称取约100mg游离态forma于20.0ml玻璃小瓶中；加入72.35mg苯磺酸；加入2.5ml甲基异丁酮溶解样品记录溶解情况。加入搅拌子，在磁力搅拌器上进行室温(25℃左右)悬浮搅拌；室温下搅拌约4天后，离心分离所得固体，置于50℃的真空干燥箱中烘干4小时，得到产物。
[0093]
对对比例3制备得到的产物进行核磁氢谱和xrpd检测，检测结果参见图16和17。根据图16可知，对比例3制备得到的产物为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚苯磺酸盐，其为结晶态，且为forma，记为苯磺酸盐forma。
[0094]
参照上述实验例——盐性评估中再处理的方式处理上述产物，并检测其xrpd，参见图17。根据图17可知，再处理后苯磺酸盐forma的晶型发生改变，转变为苯磺酸盐formb，说明苯磺酸盐forma稳定性不足，进一步说明本发明实施例提供的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐具有优异的理化性能。
[0095]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
技术特征：1.一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐，其特征在于，其结构式如下所示：2.根据权利要求1所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐，其特征在于，所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐为结晶形式；优选地，所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的晶型为4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐forma晶型。3.根据权利要求2所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐，其特征在于，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐forma晶型的x-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰值位于：5.1
±
0.2
°
、6.6
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
和26.3
±
0.2
°
。4.一种权利要求1所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐的制备方法，其特征在于，包括：将4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚和丙二酸进行成盐反应。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括：将4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚、丙二酸和腈类溶剂混合，并对混合形成的混悬液进行搅拌，而后依次进行固液分离和烘干。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，搅拌时间为3.5-4.5天，搅拌温度为25-35℃；优选地，烘干的温度为45-55℃，烘干时间为3.5-4.5h。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述腈类溶剂包括乙腈；优选地，所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚为无水晶型；优选地，所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚的x-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰值位于：6.8
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
和25.0
±
0.2
°
。8.根据权利要求5-7任一项所述的制备方法，其特征在于，每100毫克所述4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚对应添加45-48mg所述丙二酸和2-3毫升腈类溶剂。9.根据权利要求5-7任一项所述的制备方法，其特征在于，搅拌过程中进行涡旋或者超声。10.一种toll样受体抑制剂，其特征在于，其包括药学上可接受的辅料和权利要求1-3任一项所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐。
技术总结本发明涉及药物成盐技术领域，具体而言，涉及4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐及其制备方法。4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚丙二酸盐，其结构式如下所示：其具有结晶度高、TGA失重小、熔点适宜、高湿条件下稳定、配体安全等级高、固态稳定性高和平衡溶解度较高等优点，继而有利于开发4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚制备药物制剂，有利于工业化生产4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚药物制剂。甲基苯酚药物制剂。甲基苯酚药物制剂。
技术研发人员：高萌 郑君军
受保护的技术使用者：北京拓领博泰生物科技有限公司
技术研发日：2022.04.07
技术公布日：2022/7/5
