1.本发明属于药物合成领域，具体涉及一种利福布汀氧化杂质的制备方法。
背景技术：2.利福布汀，化学名为4-n-异丁基螺哌啶利福霉素s(英文名：rifabutin)，如式ⅰ所示，为一个含有螺哌嗪基的利福霉素衍生物，具广谱抗菌活性。其作用机制与利福平一样，可与微生物的dna依赖性rna多聚酶β亚基形成稳定的结合，抑制该酶活性，从而抑制细菌rna的合成。在国外已被批准用于预防和治疗hiv感染者鸟分枝杆菌-胞内分枝杆菌复合体(mac)的广泛播散性感染，也用于多重耐药结核病的治疗。
[0003][0004]
利福布汀氧化杂质，如式ⅱ所示，是利福布汀中的重要杂质，是usp标准中的杂质c(英文简写rifabutin n-oxide，相对保留时间rrt≈1.20，标准为0.5％)，其通过合成工艺或降解的方式引入至利福布汀中。这些杂质在利福布汀原料药和制剂中的含量对安全性、有效性有重要影响，现有技术中通过杂质与对照品比对的方式对杂质含量进行控制是最有效的方式。
[0005]
[0006]
目前无相关文献报道利福布汀氧化杂质的合成方法，因此利用化学合成技术开发出该杂质的合成方法，用于利福布汀原料药和制剂的质量控制是很有必要的。
技术实现要素：[0007]
本发明的目的之一，在于提供一种利福布汀氧化杂质的制备方法，该方法操作相对简单、纯度较高，便于储存。
[0008][0009]
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
[0010]
所述杂质为利福布汀在制备或存储过程中产生的杂质，所述杂质结构式如式ⅱ；
[0011][0012]
所述制备方法具体包括：
[0013]
1)将利福布汀粗品用无水乙醇溶解，得溶液a；
[0014]
2)在溶液a中加入氧化剂反应；
[0015]
3)在步骤2)所得物中加入纯化水，析晶过滤，得固体b；
[0016]
4)将固体b打浆或者过柱纯化，再用乙酸乙酯溶解，滴加非极性溶剂析晶，干燥即得。
[0017]
进一步，所述步骤1)中所述利福布汀粗品与所述无水乙醇的重量比为1:3-1:6。
[0018]
进一步，所述步骤2)中所述氧化剂为双氧水或高碘酸钠中的一种。
[0019]
进一步，所述双氧水的质量浓度为30％或50％。
[0020]
进一步，所述步骤2)中具体的反应条件为：20℃-60℃，2h-20h。
[0021]
进一步，所述步骤4)中所述打浆所用乙酸乙酯与固体b的重量比为2:1-8:1。
[0022]
进一步，所述步骤4)中所述过柱纯化使用的洗脱剂为甲醇和二氯甲烷。
[0023]
进一步，所述甲醇和二氯甲烷的体积比为1:10-1:50。
[0024]
进一步，所述步骤4)中所述溶解所用乙酸乙酯与所述利福布汀粗品的重量比为1:1-5:1。
[0025]
进一步，所述步骤4)中所述非极性溶剂为正己烷、正庚烷或石油醚中的一种或几种。
[0026]
本发明的有益效果在于：
[0027]
1)本发明提供了一种利福布汀氧化杂质的制备方法，该方法操作相对简单，条件温和可控。
[0028]
2)本发明提供的方法制备的氧化杂质纯度高，可以作为利福布汀的有关物质检测用对照品，用于利福布汀原料药及其制剂的质量控制。
附图说明
[0029]
图1为实施例1样品的ms检测图谱。
[0030]
图2为实施例1样品的ms检测图谱。
具体实施方式
[0031]
以下将对本发明的优选实施例进行详细描述，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
[0032]
实施例1.氧化杂质样品1的制备
[0033]
取10g利福布汀，加入50g无水乙醇，滴加15g质量浓度为30％的双氧水,35℃搅拌反应5h。将反应液滴加至400g纯化水中，搅拌析晶1h，抽滤。滤饼用500g纯化水搅拌洗涤30分钟，再抽滤。滤饼用3倍重量比的乙酸乙酯30℃下打浆30min，抽滤,重复操作1次。所得固体用6倍重量比的乙酸乙酯升温搅拌溶解，滴加12倍重量比的正庚烷，降温至5℃析晶，抽滤得固体。减压干燥得到氧化杂质样品1.2g，为紫红色固体，纯度92.2％。
[0034]
图1和图2为样品的ms检测结果，其中图1为[m-h]-＝861.7的ms检测结果，图2为[m+h]
+
＝863.6的ms检测结果
[0035]
实施例2.氧化杂质样品2的制备
[0036]
取10g利福布汀，加入50g无水乙醇，滴加10g质量浓度为30％的双氧水,20℃搅拌反应20h。将反应液滴加至500g纯化水中，搅拌析晶1h，抽滤。滤饼用500g纯化水搅拌洗涤30分钟，再抽滤。所得固体用5倍重量比的二氯甲烷溶解，加入20g 100～200目的硅胶吸附，旋转蒸发器旋干。样品用200～300目的硅胶过柱纯化，洗脱剂二氯甲烷与甲醇的体积比为40:1，过柱后的滤液浓缩至干，加入10g乙酸乙酯升温溶解，在滴加20g的正己烷，得到氧化杂质样品2.8g，为紫红色固体，纯度98.1％。
[0037]
实施例3.氧化杂质样品3的制备
[0038]
取10g利福布汀，加入50g无水乙醇，滴加10g质量浓度为50％的双氧水,40℃搅拌反应6h。将反应液滴加至500g纯化水中，搅拌析晶1h，抽滤。滤饼用500g纯化水搅拌洗涤30
分钟，再抽滤。所得固体用5倍重量比的二氯甲烷溶解，加入20g 100～200目的硅胶吸附，旋转蒸发器旋干。样品用200～300目的硅胶过柱纯化，洗脱剂二氯甲烷与甲醇的体积比为20:1，过柱后的滤液浓缩至干，加入10g乙酸乙酯升温溶解，在滴加20g的正己烷，得到氧化杂质样品3.1g，为紫红色固体，纯度97.4％。
[0039]
实施例4.氧化杂质样品4的制备
[0040]
取10g利福布汀，加入40g无水乙醇，滴加20g质量浓度为25％的高碘酸钠溶液，30℃搅拌反应10h。将反应液滴加至400g纯化水中，搅拌析晶1h，抽滤。滤饼用500g纯化水搅拌洗涤30分钟，再抽滤。所得固体用5倍重量比的二氯甲烷溶解，加入20g 100～200目的硅胶吸附，旋转蒸发器旋干。样品用200～300目的硅胶过柱纯化，洗脱剂二氯甲烷与甲醇的体积比为30:1，过柱后的滤液浓缩至干，加入10g乙酸乙酯升温溶解，再滴加20g的石油醚，得到氧化杂质样品2.1g，为紫红色固体,纯度92.4％。
[0041]
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
技术特征：1.一种利福布汀氧化杂质的制备方法，其特征在于，所述杂质为利福布汀在制备或存储过程中产生的杂质，所述杂质结构式如式ⅱ；所述制备方法具体包括：1)将利福布汀粗品用无水乙醇溶解，得溶液a；2)在溶液a中加入氧化剂反应；3)在步骤2)所得物中加入纯化水，析晶过滤，得固体b；4)将固体b打浆或者过柱纯化，再用乙酸乙酯溶解，滴加非极性溶剂析晶，干燥即得。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中所述利福布汀粗品与所述无水乙醇的重量比为1:3-1:6。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中所述氧化剂为双氧水或高碘酸钠中的一种。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述双氧水的质量浓度为30％或50％。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中具体的反应条件为：20℃-60℃，2h-20h。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中所述打浆所用乙酸乙酯与固体b的重量比为2:1-8:1。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中所述过柱纯化使用的洗脱剂为甲醇和二氯甲烷。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述甲醇和二氯甲烷的体积比为1:10-1:50。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中所述溶解所用乙酸乙酯与所述利福布汀粗品的重量比为1:1-5:1。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中所述非极性溶剂为正己烷、正庚烷或石油醚中的一种或几种。
技术总结本发明属于药物合成领域，具体涉及一种利福布汀氧化杂质的制备方法。所述氧化杂质为利福布汀在制备或存储过程中产生的杂质。本发明提供的制备方法操作相对简单、纯度较高，便于储存，制备出的杂质可以作为利福布汀的有关物质检测所用对照品，用于利福布汀原料药及其制剂的质量控制。剂的质量控制。剂的质量控制。
技术研发人员：谭涛 莫彬 邓博 王涵思 唐朝军
受保护的技术使用者：重庆华邦胜凯制药有限公司
技术研发日：2022.05.05
技术公布日：2022/7/5
