1.本发明涉及药物治疗技术领域，尤其涉及一种荜茇明碱类化合物在制备治疗日本血吸虫病的药物中的应用、药物组合物。
背景技术：2.日本血吸虫病在中国南方地区广泛流行，是世界上对人体健康危害最严重和防治难度最大的血吸虫病。由于缺少疫苗，化学药物治疗是目前日本血吸虫病防治的主要手段。吡喹酮是世界卫生组织推荐为治疗日本血吸虫病唯一指定药物，长期大规模的反复应用会诱导日本血吸虫产生抗性。同时，相对其它疾病新药快速发展，治疗日本血吸虫病新药研发相对严重滞后，目前还没有新的临床药物问世。因此，研发有效安全的新型治疗日本血吸虫病药物对日本血吸虫病防治工作有着极其重要的现实意义。
技术实现要素：3.本发明的目的在于提供一种荜茇明碱类化合物在制备治疗日本血吸虫病的药物中的应用、药物组合物，所述荜茇明碱类化合物对日本血吸虫具有高效治疗活性。
4.为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
5.本发明提供了一种荜茇明碱类化合物在制备治疗日本血吸虫病的药物中的应用，所述荜茇明碱类化合物具有式i所示结构：
[0006][0007]
式i中，r1～r5独立包括h、oh、ch3、och3、nh2、f、cl、br、i、cn、no2、cf3、ocf3、c1～c6烷基、酯基、醚基或卤代烷基；
[0008]
x包括h、ch3、och3、f、cl、br、cf3、c1～c4烷基、卤代烷基或取代苯基；y包括cl或br；n＝0、1、2或3。
[0009]
优选的，所述荜茇明碱类化合物为
[0010][0011]
优选的，所述荜茇明碱类化合物的制备方法包括以下步骤：
[0012]
当x为h时，将取代苯丙烯酸、草酰氯和第一溶剂混合，进行酰氯化反应，得到苯丙烯酰氯类化合物；
[0013]
将所述苯丙烯酰氯类化合物与内酰胺锂盐溶液混合，进行第一亲核取代反应，得到荜茇明碱类化合物；
[0014]
当x不为h时，将取代苯丙烯酸、特戊酰氯、三乙胺和第二溶剂混合，进行酸解反应，得到酸酐化合物；
[0015]
将所述酸酐化合物与内酰胺锂盐溶液混合，进行第二亲核取代反应，得到荜茇明碱类化合物；
[0016]
所述取代苯丙烯酸具有式1所示结构；所述内酰胺锂盐溶液中内酰胺具有式2所示结构；
[0017][0018]
式1中，r1～r5独立包括h、oh、ch3、och3、nh2、f、cl、br、i、cn、no2、cf3、ocf3、c1～c6烷基、酯基、醚基或卤代烷基；x包括h、ch3、och3、f、cl、br、cf3、c1～c4烷基、卤代烷基或取代苯基；
[0019]
式2中，y包括cl或br；n＝0、1、2或3。
[0020]
优选的，当x为h时，所述取代苯丙烯酸和草酰氯的摩尔比为1:(1～20)，所述酰氯化反应的温度为0～40℃，时间为0.5～5h。
[0021]
优选的，当x为h时，所述苯丙烯酰氯类化合物与内酰胺锂盐溶液中内酰胺锂盐的
摩尔比为(1～3):1；所述第一亲核取代反应的过程包括：在-78℃下反应0.5～2h后，在室温反应4～24h。
[0022]
优选的，所述内酰胺锂盐溶液中内酰胺锂盐的制备方法包括：在惰性气体氛围内，将内酰胺与二异丙基氨基锂混合，在-78℃～-40℃反应0.5～2h，得到内酰胺锂盐；所述内酰胺与二异丙基氨基锂的摩尔比为1:(1～3)。
[0023]
优选的，当x不为h时，所述取代苯丙烯酸、特戊酰氯和三乙胺的摩尔比1:(1～3):(0.1～0.5)；所述酸解反应的温度为0～40℃，时间为0.5～8h。
[0024]
优选的，当x不为h时，所述酸酐化合物与内酰胺锂盐溶液中内酰胺锂盐的摩尔比为(1～3):1；所述第二亲核取代反应的过程包括：在-78℃反应0.5～2h后，在室温反应4～24h。
[0025]
优选的，所述荜茇明碱类化合物的有效使用剂量为2.5～20μm。
[0026]
本发明提供了一种治疗日本血吸虫病的药物组合物，包括荜茇明碱类化合物和药学上可接受的辅料。
[0027]
本发明提供了一种荜茇明碱类化合物在制备治疗日本血吸虫病的药物中的应用，本发明所用荜茇明碱类化合物的michael双键的α位含有不同的取代基，可以有效提高化合物中michael受体的亲电能力，更容易与日本血吸虫体内氧化还原平衡酶相互作用，从而干扰日本血吸虫体内氧化还原平衡，促进日本血吸虫死亡，因而对日本血吸虫病具有高效治疗活性，所述荜茇明碱类化合物的72h体外抗日本血吸虫的活性lc
50
值为荜茇明碱的1～5倍，其中化合物9的72h体外抗日本血吸虫活性lc
50
值与临床药物阳性对照吡喹酮相当。
附图说明
[0028]
图1为荜茇明碱类化合物1(a)、2(b)、3(c)和4(d)抗日本血吸虫活性图；
[0029]
图2为荜茇明碱类化合物5(a)、6(b)、7(c)和8(d)抗日本血吸虫活性图；
[0030]
图3为荜茇明碱类化合物9(a)、10(b)、11(c)和pzq(d)抗日本血吸虫活性图。
具体实施方式
[0031]
本发明提供了一种荜茇明碱类化合物在制备治疗日本血吸虫病的药物中的应用，所述荜茇明碱类化合物具有式i所示结构：
[0032][0033]
式i中，r1～r5独立包括h、oh、ch3、och3、nh2、f、cl、br、i、cn、no2、cf3、ocf3、c1～c6烷基、酯基、醚基或卤代烷基；
[0034]
x包括h、ch3、och3、f、cl、br、cf3、c1～c4烷基、卤代烷基或取代苯基；y包括cl或br；n＝0、1、2或3。
[0035]
在本发明中，所述荜茇明碱类化合物优选为
[0036][0037][0038]
在本发明中，所述荜茇明碱类化合物的制备方法优选包括以下步骤：
[0039]
当x为h时，将取代苯丙烯酸、草酰氯和第一溶剂混合，进行酰氯化反应，得到苯丙烯酰氯类化合物；
[0040]
将所述苯丙烯酰氯类化合物与内酰胺锂盐溶液混合，进行第一亲核取代反应，得到荜茇明碱类化合物；
[0041]
当x不为h时，将取代苯丙烯酸、特戊酰氯、三乙胺和第二溶剂混合，进行酸解反应，得到酸酐化合物；
[0042]
将所述酸酐化合物与内酰胺锂盐溶液混合，进行第二亲核取代反应，得到荜茇明碱类化合物；
[0043]
所述取代苯丙烯酸具有式1所示结构；所述内酰胺锂盐溶液中内酰胺具有式2所示结构；
[0044][0045]
式1中，r1～r5独立包括h、oh、ch3、och3、nh2、f、cl、br、i、cn、no2、cf3、ocf3、c1～c6烷基、酯基、醚基或卤代烷基；x包括h、ch3、och3、f、cl、br、cf3、c1～c4烷基、卤代烷基或取代苯基；
[0046]
式2中，y包括cl或br；n＝0、1、2或3。
[0047]
在本发明中，若无特殊说明，所需制备原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
[0048]
在本发明中，当x为h时，式i所示结构的荜茇明碱类化合物的制备反应式为：
[0049][0050]
本发明优选将取代苯丙烯酸、草酰氯和第一溶剂混合，进行酰氯化反应，得到苯丙烯酰氯类化合物。
[0051]
在本发明中，所述取代苯丙烯酸具有式1所示结构：
[0052][0053]
式1中，r1～r5独立包括h、oh、ch3、och3、nh2、f、cl、br、i、cn、no2、cf3、ocf3、c1～c6烷基、酯基、醚基或卤代烷基；x包括h、ch3、och3、f、cl、br、cf3、c1～c4烷基、卤代烷基或取代苯基。
[0054]
本发明对所述取代苯丙烯酸的来源没有特殊的限定，市售商品或者按照本领域熟知的过程制备均可；本发明对所述取代苯丙烯酸的制备方法没有特殊的限定，按照本领域已知的方法能够对应合成式1结构的取代苯丙烯酸即可。
[0055]
在本发明中，所述取代苯丙烯酸的制备反应式优选为：
[0056][0057]
所述取代苯丙烯酸的具体反应过程优选包括：按照摩尔比1:(1～3)将取代苯甲醛和羧酸类化合物混合，加入0.1～1当量的碱，在氮气保护下，室温～150℃反应2～10h后，加入稀盐酸沉淀，所得固体重结晶，得到取代苯丙烯酸。在本发明中，所述碱优选包括dmap、三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠或三苯基磷酸酯。当x＝br或cl时，还可以使用n-溴代琥珀酰亚胺或n-氯代琥珀酰亚胺替换羧酸类化合物按照上述条件制备得到。
[0058]
在本发明中，所述取代苯丙烯酸和草酰氯的摩尔比优选为1:(1～20)，更优选为1:(7.375～14.75)，进一步优选为1:(10.325～11.8)，所述第一溶剂优选为无水二氯甲烷；本发明对所述第一溶剂的用量没有特殊的限定，能够保证反应顺利进行即可。
[0059]
在本发明中，所述取代苯丙烯酸、草酰氯和第一溶剂混合包括将取代苯丙烯酸和第一溶剂混合，向所得溶液中滴加草酰氯。
[0060]
在本发明中，所述酰氯化反应的温度优选为0～40℃，更优选为30～35℃，时间优选为0.5～5h，更优选为2～4h，进一步优选为3～3.5h。
[0061]
完成所述酰氯化反应后，本发明优选将所得产物进行减压蒸馏，得到苯丙烯酰氯类化合物；本发明对所述减压蒸馏没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。
[0062]
得到苯丙烯酰氯类化合物后，本发明优选将所述苯丙烯酰氯类化合物与内酰胺锂盐溶液混合，进行第一亲核取代反应，得到荜茇明碱类化合物。
[0063]
在本发明中，所述内酰胺锂盐溶液中内酰胺锂盐的制备方法优选包括：在惰性气
体氛围内，将内酰胺与二异丙基氨基锂混合，在-78～-40℃反应0.5～2h，得到内酰胺锂盐；更优选为反应45～60min。
[0064]
在本发明中，所述惰性气体氛围优选为氮气氛围。
[0065]
在本发明中，所述内酰胺具有式2所示结构：
[0066]
式2中，y包括cl或br；n＝0、1、2或3。
[0067]
在本发明中，所述内酰胺的制备反应式为：
[0068][0069]
所述内酰胺的制备过程为：将碳数为n的环酰胺、五氯化磷和溴素(摩尔比为1:(2～10))混合，在-20～5℃反应1h，然后在20～80℃反应6～24h；反应完全后，冷却至室温，加入50～250ml冰水，并加入碱(氢氧化钠或氢氧化钾)，将溶液ph调至中性；用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取分离有机相，有机相浓缩后柱层析纯化分离，得到二卤代内酰胺；在惰性气体氛围内，将二卤代内酰胺、碳酸锂和氯化锂(二卤代内酰胺、碳酸锂和氯化锂的摩尔比为1:(1.2～3):(1.2～3))在50～140℃反应2～12h，过滤，分离得到粗产物，柱层析纯化，得到式2所示结构的内酰胺。
[0070]
在本发明中，所述内酰胺与二异丙基氨基锂的摩尔比优选为1:(1～3)，更优选为1:(1.1～2.55)，进一步优选为1:(1.5～2)。在本发明中，所述内酰胺与二异丙基氨基锂混合还包括加入无水四氢呋喃，本发明优选将内酰胺溶于无水四氢呋喃，向所得溶液中加入二异丙基氨基锂；本发明对所述无水四氢呋喃的用量没有特殊的限定，能保证反应顺利进行即可。本发明对所述内酰胺锂盐溶液中内酰胺锂盐的浓度没有特殊的限定，根据实际需求调整即可。
[0071]
在本发明中，所述苯丙烯酰氯类化合物与内酰胺锂盐溶液中内酰胺锂盐的摩尔比优选为(1～3):1，更优选为2:1；所述第一亲核取代反应的过程优选包括：在-78℃下反应0.5～2h后，在室温反应4～24h，更优选为在-78℃下反应1h后，在室温反应12～20h。更优选为15～16h。
[0072]
完成所述第一亲核取代反应后，本发明优选向所得产物中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，将所得产物依次进行二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩和柱层析，得到荜茇明碱类化合物。本发明对所述抽滤、浓缩和柱层析的过程没有特殊的限定，按照本领域已知的方法进行即可。
[0073]
在本发明中，当x不为h时，式i所示结构的荜茇明碱类化合物的制备反应式为：
[0074][0075]
优选将取代苯丙烯酸、特戊酰氯、三乙胺和第二溶剂混合，进行酸解反应，得到酸酐化合物。在本发明中，所述取代苯丙烯酸、特戊酰氯和三乙胺的摩尔比优选为1:(1～3):(0.1～0.5)，更优选为1:(1.1～2.2):(0.12～0.24)；所述第二溶剂优选为无水二氯甲烷；本发明对所述第二溶剂的用量没有特殊的限定，能保证反应顺利进行即可。
[0076]
在本发明中，所述取代苯丙烯酸、特戊酰氯、三乙胺和第二溶剂混合优选包括将取代苯丙烯酸和特戊酰氯混合后，滴加特戊酰氯和三乙胺。
[0077]
在本发明中，所述酸解反应优选在回流条件下进行；所述酸解反应的温度优选为0～40℃，更优选为20～35℃，时间优选为0.5～8h，更优选为4～6h。
[0078]
完成所述酸解反应后，本发明优选不进行任何处理，直接将所得酸酐化合物进行后续反应。
[0079]
得到酸酐化合物后，本发明优选将所述酸酐化合物与内酰胺锂盐溶液混合，进行第二亲核取代反应，得到荜茇明碱类化合物。在本发明中，所述内酰胺锂盐溶液与上述x为h时的制备过程相同，在此不再赘述。
[0080]
在本发明中，所述酸酐化合物与内酰胺锂盐溶液中内酰胺锂盐的摩尔比优选为(1～3):1，更优选为2:1；所述第二亲核取代反应的过程优选包括：在-78℃反应0.5～2h后，在室温反应4～24h，更优选为12h。
[0081]
完成所述第二亲核取代反应后，本发明优选向所得产物中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，将所得产物依次进行二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩和柱层析，得到荜茇明碱类化合物。本发明对所述抽滤、浓缩和柱层析的过程没有特殊的限定，按照本领域已知的方法进行即可。
[0082]
在本发明中，所述荜茇明碱类化合物的体外使用浓度优选为2.5～20μm。
[0083]
本发明提供了一种治疗日本血吸虫病的药物组合物，包括荜茇明碱类化合物和药学上可接受的辅料。本发明对所述药学上可接受的辅料没有特殊的限定，本领域熟知的相应辅料即可。
[0084]
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0085]
以下实施例中，所用内酰胺和取代苯丙烯酸的合成：
[0086]
1、内酰胺的合成
[0087]
1)第一个内酰胺：
[0088]
3,3-二氯-2-哌啶酮的合成：
[0089]
在100ml圆底烧瓶中加入5g(50.4mmol)2-哌啶酮和50ml氯仿，在0℃下分批次加入
五氯化磷31.6g(152mmol)，反应15min后，加热至60℃反应12h。待反应完全后冷却至室温，加入到250ml冰水中，用氢氧化钠溶液调节ph至中性，用二氯甲烷萃取得有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到白色固体5.47g。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.78(s,1h),3.41(td,j＝6.2,2.3hz,2h),2.87-2.64(m,2h),2.16-1.85(m,2h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ165.85,82.14,43.64,42.43,20.14.
[0090]
3-氯-5,6-二氢-2(1h)-酮的合成：
[0091]
在氮气氛围中，依次将2.7g(16mmol)3,3-二氯-2-哌啶酮，2.4g(32.5mmol)无水碳酸锂、1.4g(33.0mmol)无水氯化锂加入到含有8.5ml无水n,n-二甲基甲酰胺的50ml圆底烧瓶中，120℃反应8h。反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏后，残留物用氯仿溶解，过滤，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到灰白色固体1.08g。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.19(s,n-h),6.76(t,j＝4.6hz,1h),3.46(td,j＝7.1,2.7hz,2h),2.46(td,j＝7.1,4.6hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ162.47,137.31,127.39,39.74,25.24.
[0092]
2)第二个内酰胺：
[0093]
3,3-二溴-2-哌啶酮的合成：
[0094]
在500ml二颈烧瓶中加入9.907g(100mmol)戊内酰胺和200ml二氯甲烷，并分批次加入41.65g(200mmol)五氯化磷，在0℃下搅拌反应10min；再加入1.1g(3.4mmol)碘化锌反应1h。滴加溴的二氯甲烷溶液并反应过夜。反应完全后，加入500ml冰水，调节ph至中性，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，氯仿重结晶得到淡黄色固体5.69g。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.04(s,1h),6.82(s,1h),3.48(d,j＝2.8hz,2h),2.42(d,j＝4.6hz,2h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ166.11,59.00,46.42,42.74,21.34.
[0095]
3-溴-5,6-二氢-2(1h)-酮的合成：
[0096]
在100ml圆底烧瓶中加入5.058g(20mmol)3,3-二溴-2-哌啶酮，1.581g(37.3mmol)无水氯化锂和2.766g(37.3mmol)无水碳酸锂，氮气保护，再加入28.5ml无水n,n-二甲基甲酰胺，加热至130℃反应8h；待反应完全后，冷却至室温，减压蒸出n,n-二甲基甲酰胺，再用适量的氯仿洗涤固体，过滤，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到灰色黏稠状固体，固体中加入150ml的乙酸乙酯/甲醇(15:1)，加热回流3h后浓缩，柱层析分离得到淡黄色固体1.45g。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ6.77(s,1h),3.48-3.29(m,2h),2.66-2.55(m,2h),2.17-1.92(m,2h),1.68(td,j＝4.5,2.5hz,2h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ161.99,141.98,118.36,39.99,26.53.
[0097]
3)第三个内酰胺：
[0098]
3,3-二氯-2-己内酰胺的合成
[0099]
在100ml圆底烧瓶中加入11.3g(100mmol)己内酰胺和100ml氯仿，剧烈搅拌使其充分溶解，并冷却至0℃；分批次加入五氯化磷62.4g(300mmol)，在0℃下搅拌反应30min，之后
加热至60℃反应8h。反应完全后，冷却至室温，加入250ml冰水，用氢氧化钠调节ph至中性；用二氯甲烷萃取得到有机相浓缩，柱层析分离得淡黄色固体5.96g。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ6.77(s,1h),3.48-3.29(m,2h),2.66-2.55(m,2h),2.17-1.92(m,2h),1.68(td,j＝4.5,2.5hz,2h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ168.55,90.01,43.88,42.47,29.79,28.58,26.42.
[0100]
3-氯-6,7-二氢-1h-氮杂卓-2(5h)-酮的合成：
[0101]
在50ml二颈烧瓶中加入5.26g(29mmol)3,3-二氯-2-哌啶酮，1.24g(29.2mmol)无水氯化锂和2.17g(29.2mmol)无水碳酸锂，氮气保护；然后，加入8.5ml无水n,n-二甲基甲酰胺，加热至120℃反应8h；待反应完全后，冷却至室温，减压蒸出n,n-二甲基甲酰胺，用氯仿溶剂解固体，过滤，再用适量的氯仿洗涤固体，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；最后，过滤，浓缩，柱层析分离得灰白色固体2.27g。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.94(s,1h,n-h),6.60(t,j＝6.7hz,1h),3.25(q,j＝6.0hz,2h),2.35(q,j＝7.1hz,2h),1.92(dd,j＝7.2,4.8hz,2h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ168.08,135.84,127.50,40.15,29.03,25.83.
[0102]
取代苯丙烯酸的合成：
[0103]
1)4-甲氧基苯丙烯酸的合成(第一个取代苯丙烯酸)：
[0104]
称取10mmol对甲氧基苯甲醛加入到含有5ml甲苯的50ml圆底烧瓶中，滴加0.12ml苯胺和1.5ml吡啶，在110℃下反应8h，反应完毕后，冷却至室温，加入浓盐酸酸化，析出大量白色晶体，过滤，乙醇重结晶，得白色固体1.13g。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.68(d,j＝15.6hz,1h),7.51(d,j＝8.8hz,2h),7.34(d,j＝15.6hz,1h),6.87(d,j＝8.8hz,2h),3.81(s,3h)。
[0105]
2)3(e)-2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸的合成(第二个取代苯丙烯酸)
[0106]
在100ml二颈烧瓶中依次加入1.74g(5mmol)乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦、0.98g(5.5mmol)n-溴代琥珀酰亚胺和20ml无水二氯甲烷，在-20℃下反应1h；加入1.73g(12.5mmol)碳酸钾和0.98g(5mmol)3,4,5-三甲氧基苯甲醛，室温反应72h；加入10ml水淬灭反应，二氯甲烷萃取干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得白色固体1.54g。将白色固体溶解在40ml四氢呋喃中，加入30ml2 m氢氧化钠溶液，室温下搅拌12h，待反应完全后，调节ph至1，抽滤，乙醇重结晶，得白色固体0.61g。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.20(s,1h),7.34(s,2h),3.81(s,6h),3.72(s,3h).
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ164.58,153.00,140.26,139.69,129.07,113.50,108.50,60.56,56.43.
[0107]
3)3(e)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸的合
成(第三个取代苯丙烯酸)
[0108]
于25ml二颈烧瓶中加入0.39g(2mmol)3,4,5-三甲氧基苯甲醛、0.66g(4mmol)4-甲氧基苯乙酸、4ml乙酸酐和1ml三乙胺，加热至120℃反应12h，冷却至室温，加入5ml浓盐酸后有固体析出，抽滤，甲醇重结晶，得黄色固体0.51g。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.67(s,1h),7.12(d,j＝8.6hz,2h),7.00(d,j＝8.7hz,2h),6.43(s,2h),3.76(s,3h),3.61(s,3h),3.48(s,6h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ173.78,163.97,157.46,144.13,143.35,137.24,136.03,135.02,133.78,119.32,113.21,65.21,60.53,60.41.
[0109]
4)3(e)-2-三氟甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸的合成(第四个取代苯丙烯酸)
[0110]
零度下向25ml圆底烧瓶中加入0.3g(1.5mmol)，0.128g(1mmol)3,3,3-三氟丙酸和5ml无水四氢呋喃，搅拌10min后加入0.17ml四氯化钛，升温反应0.5h后加入0.6ml三乙胺；反应完全后，加10ml水淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥；过滤，浓缩，柱层析分离，得黄色固体0.12g.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.15(s,1h),6.71(s,2h),3.92(s,3h),3.88(s,6h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ168.31,152.91,150.47,140.49,127.08,123.11,120.47,120.38,120.15,107.71,107.69,107.66,61.01,56.21.
[0111]
实施例1
[0112]
荜茇明碱(化合物1)的合成：
[0113]
在50ml圆底烧瓶中加入20ml无水二氯甲烷和0.95g(4mmol)的3,4,5-三甲氧基苯丙烯酸(第二个取代苯丙烯酸)，滴加5ml(59mmol)草酰氯，30℃反应5h后减压蒸馏，得到3,4,5-三甲氧基苯丙烯酰氯；
[0114]
在氮气保护条件，将0.19g(2mmol)5,6-二氢吡啶-2(1h)-酮(第一个内酰胺)溶于10ml无水四氢呋喃，冷却至-78℃；然后缓慢加入1.3ml(2.2mmol)二异丙基氨基锂，-78℃反应45min，得到内酰胺锂盐溶液；加入4mmol 3,4,5-三甲氧基苯丙烯酰氯，-78℃继续反应1h后，升温至室温反应12h；反应结束后，加入10ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，柱层析分离，得到白色固体(化合物1)。
[0115]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.70(s,1h),7.45(d,j＝15.5hz,1h),6.97-6.92(m,1h),6.80(s,1h),6.06(dt,j＝9.7,1.8hz,1h),4.06(t,j＝6.5hz,2h),3.89(s,6h),3.88(s,3h),2.50(tdd,j＝6.3,4.2,1.8hz,2h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ168.78,165.77,153.28,145.45,143.69,139.94,130.58,125.75,121.03,105.45,60.88,56.11,41.58,24.74.hplc-ms:calcd.for:c
17h20
no
5+
[m+h]
+
318.1336,found:318.13426,error:2.077ppm.
[0116]
实施例2
[0117]
化合物2的合成
[0118]
在25ml圆底烧瓶中加入10ml无水二氯甲烷和0.95g(4mmol)的3,4,5-三甲氧基苯
丙烯酸(第二个取代苯丙烯酸)，搅拌下滴加2.5ml(29.5mmol)草酰氯，40℃回流4h后减压蒸馏，得到3,4,5-三甲氧基苯丙烯酰氯；
[0119]
在氮气保护条件，将0.26g(2mmol)3-氯-5,6-二氢-2(1h)-酮(第一个内酰胺)溶于5ml无水四氢呋喃，冷却至-78℃；然后缓慢加入2.6ml(4.4mmol)二异丙基氨基锂反应45min，得到内酰胺锂盐溶液，加入4mmol3,4,5-三甲氧基苯丙烯酰氯，-78℃继续反应2h后，升温至室温反应16h；反应结束后，加入10ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，柱层析分离，得到黄色固体(化合物2)0.11g。
[0120]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.72(d,j＝15.5hz,1h),7.43(d,j＝15.5hz,1h),7.10(t,j＝4.6hz,1h),6.80(s,2h),4.10(t,j＝6.5hz,2h),3.89(d,j＝5.7hz,9h),2.58(q,j＝6.4hz,3h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ168.50,161.40,153.37,145.01,141.16,140.19,130.35,128.20,120.20,105.59,60.99,56.22,41.81,25.31.hplc-ms:calcd.for:c
17h18
no5cl[m+na+ch3oh]
+
406.10279,found:406.10424,error:3.571ppm.
[0121]
实施例3
[0122]
化合物3的合成
[0123]
在50ml圆底烧瓶中加入20ml无水二氯甲烷和0.95g(4mmol)的3,4,5-三甲氧基苯丙烯酸(第二个取代苯丙烯酸)，搅拌下滴加4ml(47.2mmol)草酰氯，35℃回流3h后减压蒸馏，得到3,4,5-三甲氧基苯丙烯酰氯；
[0124]
在氮气保护条件，加入0.35g(2mmol)3-溴-5,6-二氢-2(1h)-酮(第二个内酰胺)和5ml无水四氢呋喃，冷却至-78℃；然后缓慢加入1.3ml(2.2mmol)二异丙基氨基锂，反应45min，得到内酰胺锂盐溶液，加入4mmol 3,4,5-三甲氧基苯丙烯酰氯，-78℃继续反应2h后，升温至室温反应12h；反应结束后，加入10ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，柱层析分离，得到白色固体(化合物3)0.195g。
[0125]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.73(d,j＝15.5hz,1h),7.44(d,j＝15.5hz,1h),7.38(t,j＝4.6hz,1h),6.82(s,2h),4.12(t,j＝6.5hz,2h),3.91(s,6h),3.89(s,3h),2.56(td,j＝6.4,4.7hz,3h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ168.60,161.11,153.36,145.97,144.99,140.18,130.36,120.23,119.09,105.61,60.99,56.24,41.91,26.72.hplc-ms:calcd.for:c
17h18
no5br[m+na]
+
418.02606,found:418.02695,error:2.129ppm.
[0126]
实施例4
[0127]
化合物4的合成
[0128]
25ml二颈烧瓶中加入0.1g(0.315mmol)实施例1制备的荜茇明碱和0.2g(0.79mmol)i2和3.2ml四氯化碳与吡啶的混合物(1:1)，室温下避光搅拌过夜，反应结束后，加入10ml饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和亚硫酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得到黄色固体(化合物4)0.07g。
[0129]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.71-7.65(m,2h),7.41(d,j＝15.5hz,1h),6.80
(s,2h),4.11(t,j＝6.5hz,2h),3.89(s,6h),3.88(s,3h),2.50(td,j＝6.4,4.7hz,2h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ168.90,161.45,154.62,153.50,140.39,130.52,120.45,105.87,96.86,61.11,56.41,42.25,28.67.hplc-ms:m/z calcd.for c
17h18
no5i[m+na]
+
:466.01219；found:466.01175,error＝-0.944ppm.
[0130]
实施例5
[0131]
化合物5的合成
[0132]
将15ml无水二氯甲烷和0.95g(4mmol)3,4,5-三甲氧基苯丙烯酸(第二个取代苯丙烯酸)混合均匀，滴加3.5ml(41.3mmol)草酰氯后，35℃回流3.5h后减压蒸馏，得到3,4,5-三甲氧基苯丙烯酰氯；
[0133]
氮气保护下加入0.26g(2mmol)3-氯-6,7-二氢-1h-氮杂卓-2(5h)-酮(第三个内酰胺)和5ml无水四氢呋喃，冷却至-78℃；然后缓慢加入1.3ml(2.2mmol)二异丙基氨基锂，反应45min，得到内酰胺锂盐溶液；加入4mmol 3,4,5-三甲氧基苯丙烯酰氯，-78℃继续反应1.5h后，升温至室温反应16h；反应结束后，加入10ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，加入无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离，得到白色固体(化合物5)0.088g。
[0134]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.62(d,j＝15.9hz,1h),6.76(s,2h),6.36(d,j＝15.9hz,1h),4.26(t,j＝6.1hz,2h),3.89(d,j＝3.9hz,9h),3.62(t,j＝6.2hz,2h),1.91(tdd,j＝9.8,4.6,2.5hz,4h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ166.86,153.44,144.86,140.21,129.82,117.15,105.28,63.64,60.94,56.16,44.47,29.21,26.20.hplc-ms:calcd.for:c
18h20
no5cl[m+na+ch3oh]
+
420.11844,found:420.12034,error:4.523ppm.
[0135]
实施例6
[0136]
化合物6的合成
[0137]
在25ml圆底烧瓶中加入10ml无水二氯甲烷和0.59g(4mmol)苯丙烯酸，接着滴加2.5ml(29.5mmol)草酰氯，搅拌30℃回流4h后减压浓缩，得到苯丙烯酰氯；
[0138]
氮气保护下将0.26g(2mmol)3-氯-5,6-二氢-2(1h)-酮(第一个内酰胺)溶于5ml无水四氢呋喃，冷却至-78℃；然后缓慢加入1.95ml(3.3mmol)二异丙基氨基锂反应30min，得到内酰胺锂盐溶液；加入4mmol苯丙烯酰氯继续反应2h后升温至室温，搅拌24h；反应结束后，加入10ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，柱层析分离，得到黄色固体(化合物6)0.16g。
[0139]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.69(d,j＝15.6hz,1h),7.50-7.48(m,2h),7.42(d,j＝15.6hz,1h),7.28-7.26(m,3h),6.99(t,j＝4.6hz,1h),4.00(t,j＝6.5hz,2h),2.48(td,j＝6.5,4.6hz,2h).
13
cnmr(101mhz,chloroform-d)δ168.68,161.53,144.74,141.24,134.94,130.44,128.93,128.55,128.33,121.26,41.84,25.43.hplc-ms:calcd.for:c
14h12
no2cl[m+na]
+
284.04488.found:284.04554,error:2.324ppm.
[0140]
实施例7
[0141]
化合物7的合成
[0142]
在25ml圆底烧瓶中加入10ml无水二氯甲烷和0.71g(4mmol)对甲氧基苯丙烯酸(第一个苯丙烯酸)，剧烈搅拌使其充分溶解；滴加2.5ml(29.5mmol)草酰氯，在磁力搅拌器下40℃回流5h后减压蒸馏，得到对甲氧基苯丙烯酰氯；
[0143]
氮气保护条件下，将0.26g(2mmol)3-氯-5,6-二氢-2(1h)-酮(第一个内酰胺)溶于5ml无水四氢呋喃，冷却至-78℃；然后缓慢加入1.3ml(2.2mmol)二异丙基氨基锂反应60min，得到内酰胺锂盐溶液，加入4mmol对甲氧基苯丙烯酰氯，-78℃继续反应1.5h后，升温至室温反应20h；反应结束后，加入10ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，加入无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离，得到黄色固体(化合物7)0.16g。
[0144]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.79(d,j＝15.6hz,1h),7.58-7.54(m,2h),7.44(d,j＝15.5hz,1h),7.10(t,j＝4.6hz,1h),6.93-6.89(m,2h),4.11(t,j＝6.5hz,2h),3.85(s,3h),2.59(td,j＝6.5,4.7hz,2h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ168.73,161.49,161.41,144.65,140.96,130.18,128.30,127.61,118.65,114.25,55.40,41.71,25.33.hplc-ms:calcd.for:c
15h14
no3cl[m+na]
+
314.05544,found:314.05673,error:4.108ppm.
[0145]
实施例8
[0146]
化合物8的合成
[0147]
在25ml圆底烧瓶中加入10ml无水二氯甲烷和0.83g(4mmol)对乙酰氧基苯丙烯酸；搅拌下滴加4ml(47.2mmol)草酰氯，40℃回流3.5h；减压蒸馏得到对乙酰氧基苯丙烯酰氯；
[0148]
氮气保护下将0.26g(2mmol)3-氯-5,6-二氢-2(1h)-酮(第一个内酰胺)溶于5ml无水四氢呋喃，冷却至-45℃；然后缓慢加入3ml(5.1mmol)二异丙基氨基锂反应100min，得到内酰胺锂盐溶液，加入4mmol对乙酰氧基苯丙烯酰氯，-78℃继续反应1h后，升温至室温反应15h；反应结束后，加入10ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，加入无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离，得到白色固体(化合物8)0.127g。
[0149]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.76(d,j＝15.6hz,1h),7.62
–
7.59(m,2h),7.48(d,j＝15.6hz,1h),7.13-7.08(m,3h),4.11(t,j＝6.5hz,2h),2.59
–
2.55(m,2h),2.31(s,3h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ169.16,168.43,161.43,152.10,143.46,141.14,132.58,129.57,128.22,122.06,121.29,41.73,25.31,21.16.hplc-ms:m/z calcd.for c
16h14
no4cl[m+h]
+
:320.06841,found:320.06765,error＝-2.374ppm.
[0150]
实施例9
[0151]
化合物9的合成
[0152]
在50ml圆底烧瓶中加入20ml无水二氯甲烷和0.31g(1mmol)3(e)-2-三氟甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸(第四个取代苯丙烯酸)；搅拌下滴加0.13ml(1.1mmol)特戊酰氯和0.12g(0.12mmol)三乙胺，35℃回流4h，得到酸酐；
[0153]
氮气保护下将0.065g(0.5mmol)3-氯-5,6-二氢-2(1h)-酮(第一个内酰胺)溶于5ml无水四氢呋喃，冷却至-78℃；然后缓慢加入0.33ml(0.55mmol)二异丙基氨基锂反应60min，得到内酰胺锂盐溶液，加入上述1mmol酸酐，-78℃继续反应1h后，升温至室温反应
24h；反应结束后，加入10ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，加入无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离，得到黄色固体(化合物9)0.081g。
[0154]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.15(s,1h),6.71(s,2h),3.92(s,3h),3.88(s,6h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ167.16,167.13,160.47,152.95,141.64,140.01,139.97,139.93,139.90,139.75,128.26,127.93,127.40,127.35,122.82,120.10,107.18,107.15,107.12,60.89,56.13,42.43,25.05.hplc-ms:m/z calcd.for c
18h17
no5f3cl[m-h]-:418.06746,found:418.06696,error＝-1.196ppm.
[0155]
实施例10
[0156]
化合物10的合成
[0157]
在50ml圆底烧瓶中加入10ml无水四氢呋喃和0.32g(1mmol)3(e)-2-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸(第二个取代苯丙烯酸)；搅拌下滴加0.26ml(2.2mmol)特戊酰氯和0.24g(0.24mmol)三乙胺，20℃回流5h；得到酸酐；
[0158]
氮气保护下将0.13g(1.0mmol)3-氯-5,6-二氢-2(1h)-酮(第一个内酰胺)溶于10ml无水四氢呋喃，冷却至-78℃；加入0.66ml(1.1mmol)二异丙基氨基锂反应60min，得到内酰胺锂盐溶液，加入上述1mmol酸酐，-78℃继续反应1.5h后，升温至室温反应12h；反应结束后，加入10ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，加入无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离，得到白色固体(化合物10)0.040g。
[0159]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.40(s,1h),7.12(t,j＝4.6hz,1h),7.06(s,2h),4.00(t,j＝6.4hz,2h),3.88(s,3h),3.88(s,6h),2.65(td,j＝6.4,4.9hz,2h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ169.71,160.15,152.85,141.25,139.43,135.85,128.99,127.53,114.76,107.42,60.90,56.20,43.54,25.26.hplc-ms:m/z calcd.for c
17h17
no5clbr[m+na]
+
:451.98708,found:451.98667,error＝-0.907ppm.
[0160]
实施例11
[0161]
化合物11的合成
[0162]
在50ml圆底烧瓶中加入15ml无水四氢呋喃和0.34g(1mmol)3(e)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸(第三个取代苯丙烯酸)；搅拌下滴加0.26ml(2.2mmol)特戊酰氯和0.36g(0.36mmol)三乙胺，35℃回流6h，得到相应的酸酐；
[0163]
氮气保护下将0.065g(0.5mmol)3-氯-5,6-二氢-2(1h)-酮(第一个内酰胺)溶于10ml无水四氢呋喃，冷却至-78℃；然后缓慢加入0.66ml(1.1mmol)二异丙基氨基锂反应60min，得到内酰胺锂盐溶液，加入上述1mmol酸酐，-78℃继续反应1.2h后，升温至室温反应16h；反应结束后，加入10ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，柱层析分离，得到黄色固体(化合物11)0.029g。
[0164]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.30-7.27(m,2h),6.97(t,j＝4.6hz,1h),6.89(s,1h),6.87-6.84(m,2h),6.33(s,2h),3.97(t,j＝6.4hz,2h),3.80(s,3h),3.78(s,3h),3.57(s,6h),2.56(q,j＝6.3hz,2h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ174.71,160.49,
159.50,152.70,140.69,138.43,137.37,134.15,131.55,130.55,127.80,113.95,107.53,60.97,55.86,55.42,43.38,25.37.hplc-ms:m/z calcd.for c
24h24
no6cl[m+na]
+
:480.11844,found:480.11742,error＝-2.124ppm.
[0165]
实施例12
[0166]
化合物1～11体外抗日本血吸虫活性测试：
[0167]
将含10％(体积分数)新生牛血清的培养基预先加入到24孔板中，放在含5％co2的37℃培养箱预热。选择活性较好的新鲜成虫随机分配到预热好的24孔板中，每孔加入5对日本血吸虫，加入不同浓度的化合物，每隔一定时间通过显微镜监测不同的参数(如：活力、活性、肿胀、卷曲)。
[0168]
同时，设置3组对照：空白对照组为仅含10％新生牛血清的培养基；阴性对照组为含有dmso的10％新生牛血清的培养基，dmso的浓度为1％(体积分数)，为实验组中dmso稀释化合物的最高使用浓度；阳性对照组为pzq(吡喹酮)。
[0169]
荜茇明碱类化合物在培养基中使用浓度为1～40μm。每次实验重复2次，所得结果见图1～3。同时，结果表明，空白对照组和阴性对照组无日本血吸虫死亡，即死亡率为0％。
[0170]
图1为荜茇明碱类化合物1(a)、2(b)、3(c)和4(d)抗日本血吸虫活性图；由图1可知，荜茇明碱(1)2.5μm 48h可以导致日本血吸虫死亡，10μm 60h可导致60％的日本血吸虫死亡，20μm 60h可导致100％日本血吸虫死亡(图1中a)。化合物25μm 36h能导致60％的日本血吸虫死亡，10μm 72h能导致100％的日本血吸虫死亡(图1中b)。化合物310μm 24h能导致50％的日本血吸虫死亡，20μm 36h能导致100％的日本血吸虫死亡(图1中c)。化合物410μm 36h能导致50％的日本血吸虫死亡，20μm 72h能导致90％的日本血吸虫死亡(图1中d)。
[0171]
图2为荜茇明碱类化合物5(a)、6(b)、7(c)和8(d)抗日本血吸虫活性图；由图2可知，化合物510μm 36h能导致50％的日本血吸虫死亡，20μm 36h能导致100％的日本血吸虫死亡(图2中a)。化合物6 10μm 72h能导致100％的日本血吸虫死亡，20μm 24h能导致100％的日本血吸虫死亡(图2中b)。化合物7 10μm 24h能导致50％的日本血吸虫死亡，20μm 36h能导致100％的日本血吸虫死亡(图2中c)。化合物8 7.5μm 36h能导致50％的日本血吸虫死亡，20μm 36h能导致100％的日本血吸虫死亡(图2中d)。
[0172]
图3为荜茇明碱类化合物9(a)、10(b)、11(c)和pzq(d)抗日本血吸虫活性图；由图3可知，化合物9 5μm 24h能导致60％的日本血吸虫死亡，10μm 36h能导致100％的日本血吸虫死亡(图3中a)；化合物10 10μm 24h能导致50％的日本血吸虫死亡，20μm 60h能导致90％的日本血吸虫死亡(图3中b)；化合物11 10μm 36h能导致75％的日本血吸虫死亡，20μm 48h能导致90％的日本血吸虫死亡(图3中c)；阳性对照吡喹酮，2.5μm48 h能导致100％的日本血吸虫死亡，5μm 6h能导致90％的日本血吸虫死亡(图3中d)。
[0173]
由图1～3可知，荜茇明碱类化合物在2.5～20um范围内均能有效的导致日本血吸虫死亡。
[0174]
荜茇明碱类化合物和阳性对照吡喹酮，在使用剂量范围内，72h抗日本血吸虫的lc
50
值见表1。
[0175]
表1荜茇明碱类化合物和阳性对照吡喹酮72h lc
50
值
[0176][0177]
由表1可知，在使用剂量范围内，化合物9的抗日本血吸虫活性基本与阳性对照吡喹酮相当。
[0178]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
技术特征：1.一种荜茇明碱类化合物在制备治疗日本血吸虫病的药物中的应用，其特征在于，所述荜茇明碱类化合物具有式i所示结构：式i中，r1～r5独立包括h、oh、ch3、och3、nh2、f、cl、br、i、cn、no2、cf3、ocf3、c1～c6烷基、酯基、醚基或卤代烷基；x包括h、ch3、och3、f、cl、br、cf3、c1～c4烷基、卤代烷基或取代苯基；y包括cl或br；n＝0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述荜茇明碱类化合物为3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述荜茇明碱类化合物的制备方法包括以下步骤：当x为h时，将取代苯丙烯酸、草酰氯和第一溶剂混合，进行酰氯化反应，得到苯丙烯酰氯类化合物；将所述苯丙烯酰氯类化合物与内酰胺锂盐溶液混合，进行第一亲核取代反应，得到荜茇明碱类化合物；当x不为h时，将取代苯丙烯酸、特戊酰氯、三乙胺和第二溶剂混合，进行酸解反应，得到酸酐化合物；将所述酸酐化合物与内酰胺锂盐溶液混合，进行第二亲核取代反应，得到荜茇明碱类化合物；
所述取代苯丙烯酸具有式1所示结构；所述内酰胺锂盐溶液中内酰胺具有式2所示结构；式1中，r1～r5独立包括h、oh、ch3、och3、nh2、f、cl、br、i、cn、no2、cf3、ocf3、c1～c6烷基、酯基、醚基或卤代烷基；x包括h、ch3、och3、f、cl、br、cf3、c1～c4烷基、卤代烷基或取代苯基；式2中，y包括cl或br；n＝0、1、2或3。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，当x为h时，所述取代苯丙烯酸和草酰氯的摩尔比为1:(1～20)，所述酰氯化反应的温度为0～40℃，时间为0.5～5h。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，当x为h时，所述苯丙烯酰氯类化合物与内酰胺锂盐溶液中内酰胺锂盐的摩尔比为(1～3):1；所述第一亲核取代反应的过程包括：在-78℃下反应0.5～2h后，在室温反应4～24h。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述内酰胺锂盐溶液中内酰胺锂盐的制备方法包括：在惰性气体氛围内，将内酰胺与二异丙基氨基锂混合，在-78～-40℃反应0.5～2h，得到内酰胺锂盐；所述内酰胺与二异丙基氨基锂的摩尔比为1:(1～3)。7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，当x不为h时，所述取代苯丙烯酸、特戊酰氯和三乙胺的摩尔比1:(1～3):(0.1～0.5)；所述酸解反应的温度为0～40℃，时间为0.5～8h。8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，当x不为h时，所述酸酐化合物与内酰胺锂盐溶液中内酰胺锂盐的摩尔比为(1～3):1；所述第二亲核取代反应的过程包括：在-78℃反应0.5～2h后，在室温反应4～24h。9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述荜茇明碱类化合物的体外使用浓度为2.5～20μm。10.一种治疗日本血吸虫病的药物组合物，其特征在于，包括荜茇明碱类化合物和药学上可接受的辅料。
技术总结本发明提供了一种荜茇明碱类化合物在制备治疗日本血吸虫病的药物中的应用、药物组合物，属于药物治疗技术领域。本发明在荜茇明碱的Michael双键的α位引入不同的取代基，所得荜茇明碱类化合物对血吸虫具有高效治疗活性，所述荜茇明碱类化合物的72h体外抗日本血吸虫活性的IC
技术研发人员：钱益平 申昌德 黄丽娜 仲鑫 路东亮 邓修龙 李勋 范小林
受保护的技术使用者：赣南师范大学
技术研发日：2022.04.07
技术公布日：2022/7/5
