1.本发明涉及研发一种高效合成帕罗韦德中间体的方法,其属于医药中间体技术领域。
背景技术：2.帕罗韦德中间体卡龙酸酐，又叫6，6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮，是一种医药中间体，主要作为口服丙型肝炎蛋白酶抑制剂boceprevir的合成。boceprevir是没改过先灵葆雅公司研制的口服丙型肝炎蛋白酶抑制剂。同时卡龙酸酐做为新冠药物帕罗韦德的重要中间体，在全球新冠病毒大爆发的背景下，具有非常可观的市场，同时对感染新冠病毒的治疗起到了积极的作用。
[0003]
现有技术中常用的氧化反应为：
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传统的工艺方法中反应使用高锰酸剂或者臭氧进行氧化，对反应环境影响较大，且反应的安全系数低，反应时间长，温度高，选择性差，产率差，最后还产生大量费水和大量有机溶剂等污染物，对环境的危害较大，最终产物提纯困难；提高成本，给人和环境带了不可避免的灾害。因此该流程中的步骤需要得到改进和优化。
技术实现要素：[0006]
本发明的目是在氧化反应时，通过引用一种新型凝胶钴盐作为催化剂，以空气代替臭氧或高锰酸钾做为氧化剂进行氧化反应，对于新型凝胶钴盐这种催化剂，可以在常温常压的空气氛围下进行氧化，可以将该步的反应产率提高到95％以上。同时该催化剂，历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。可以避免催化剂使用造成生产成本的提高，同时该工艺减少了环境污染，降低了后处理的难度；且操作容易，处理简单。采用这种优化后的合成路线，具有产率大幅度提高，降低了成本，提高安全性，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。
[0007]
本发明所采用的技术方案是：
[0008]
一种高效合成帕罗韦德中间体的的方法，帕罗韦德中中间体卡龙酸酐的结构式如下：
[0009][0010]
该方法包括如下步骤：
[0011]
(1)
[0012][0013]
化合物1中：x为-cl或-cf3，y为-oh、-or或卤素；
[0014]
在三口烧瓶中加入乙酸乙酯、化合物1和凝胶钴盐催化剂，搅拌均匀降温到20-25℃，以2-5l/min的流量开始通入空气进行反应5-8h，停止通空气，过滤；
[0015]
凝胶钴盐催化剂占化合物1用量的重量百分比为3-8％；
[0016]
浓缩有机层至无馏分，向反应液中加入氢氧化钠水溶液，控制ph大于12；升温反应液至50～60℃，搅拌反应两小时，反应结束，降温反应液至20～25℃，向反应液中滴加盐酸溶液至ph到1，搅拌、萃取、水洗，浓缩有机层，得到粗品3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸；
[0017]
(2)
[0018][0019]
依次向反应瓶中投入3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸、醋酸酐和醋酸钠，3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸：醋酸酐的摩尔比为1:1-1.2，3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸与醋酸钠的重量比10:5-15；
[0020]
然后升温反应液至170℃进行反应，升温过程中边反应边蒸馏出反应生成的醋酸，3-5h后反应结束，降温至50-70℃，减压蒸馏至无馏分，得到粗品卡龙酸酐；然后加入甲苯和石油醚进行重结晶，得到纯品卡龙酸酐。
[0021]
所述化合物1为功夫酸、二氯菊酸乙酯或二氯菊酰氯。
[0022]
所述凝胶钴盐催化剂的制备方法为将氧化铝加入到磷酸水溶液中，进一步加入三乙胺和四乙氧基硅，搅拌、烘干；高压釜中170-190℃晶化，加入去离子水、搅拌、过滤、干燥、煅烧，得到凝胶粉末。将钴盐溶解并升温至80-100℃，分批加入凝胶粉末，反应10-12h，过滤、干燥，得到凝胶钴盐催化剂。
[0023]
进一步，具体制备方法为：将10.2g氧化铝加入到300g 30％磷酸水溶液中，搅拌12h，然后在20～25℃分别向反应液中滴加20.2g三乙胺和20.8g四乙氧基硅烷，滴加完搅拌1h，80℃烘干。研磨成粉末后加入高压釜中，升温至170℃，8h后，粉末晶化，然后加入100ml去离子水，搅拌1h，过滤，干燥，马弗炉600℃煅烧至白色粉状物50g。
[0024]
将21.2g钴盐加入100ml水中，升温至90℃，分批将上述凝胶粉末50g加入反应液中，反应12h，过滤，干燥得到65g凝胶钴盐催化剂。
[0025]
本发明的有益效果是：帕罗韦德作为一种非常重要的医药产品，在如今新冠病毒日益猖獗的今天，有着重要的的医疗用途，需求量非常大。在氧化反应时我们通过引用新型凝胶钴盐催化剂，以达到用空气代替传统用的高锰酸钾或臭氧氧化的条件，优化了反应方案，使得反应的产率大幅度提高(提高到95％以上)，同时降低了反应的危险性，反应催化剂循环使用也不会使生产成本提高。该工艺代替传统工艺中高锰酸钾氧化，臭氧氧化，降低了反应的危险性，提高了收率，简化了处理过程，同时也降低了对设备的要求，而且新型催化剂历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。并且经过更改的反应后，中间产物不用分离纯化，生产流程大为简化，同时减少纯化使用的有机溶剂带来的环境污染，最终的产品纯度非常高。
[0026]
因为反应转化率的提高，所以不需要每步中间体的分离纯化，只需控制加料顺序就可以在一起直接反应。改善了反应中产生的污染物，较少了对环境的污染。优化后的反应方案，产率得到提高，成本降低，环境友好，符合绿色现代化生产要求。
附图说明
[0027]
图1是产物的液相图谱。
具体实施方式
[0028]
下面通过实施例对本发明作进一步说明，目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。
[0029]
实施例1：3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸
[0030][0031]
在1l三口烧瓶中依次加入400ml乙酸乙酯，功夫酸242.6g(1mol，1.0eq)，凝胶钴盐催化剂12.1g(功夫酸重量的5％)，搅拌均匀后，控制温度20～25℃，以4l/min的流量开始通入空气进行反应，5h后，gc检测，功夫酸转化率大于99％，停止通空气。过滤，催化剂套用，向反应液中加入140g 30％的氢氧化钠水溶液，调节ph大于12。升温反应液至50～60℃，反应两小时，降温反应液至20～25℃，向反应液中滴加30％盐酸溶液至ph到1，搅拌1h，加入400ml乙酸乙酯搅拌30min，分层，水相再次用400ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，有机层加入200ml水，搅拌30min，分层，浓缩有机层，得到粗品3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸145.0g，gc归一含量99.4％，摩尔收率约91.7％。
[0032]
实施例2：3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸
[0033][0034]
在1l三口烧瓶中依次加入400ml乙酸乙酯，二氯菊酰氯227.5g(1mol，1.0eq)，凝胶钴盐催化剂11.4g(二氯菊酸乙酯重量的5％)，搅拌均匀后，控制温度20～25℃，以4l/min的流量开始通入空气进行反应，5h后，gc检测，二氯菊酰氯转化率大于99％，停止通空气。过滤，催化剂套用，向反应液中加入140g 30％的氢氧化钠水溶液，调节ph大于12。升温反应液至50～60℃，反应两小时，降温反应液至20～25℃，向反应液中滴加30％盐酸溶液至ph到1，搅拌1h，加入400ml乙酸乙酯搅拌30min，分层，水相再次用400ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，有机层加入200ml水，搅拌30min，分层，浓缩有机层，得到粗品3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸144.7g，gc归一含量99.6％，摩尔收率约91.5％。
[0035]
实施例3：3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸
[0036][0037]
在1l三口烧瓶中依次加入400ml乙酸乙酯，二氯菊酸乙酯237.1g(1mol，1.0eq)，凝胶钴盐催化剂11.9g(二氯菊酸乙酯重量的5％)，搅拌均匀后，控制温度20～25℃，以4l/min的流量开始通入空气进行反应，5h后，gc检测，二氯菊酸乙酯转化率大于99％，停止通空气。过滤，催化剂套用，向反应液中加入140g 30％的氢氧化钠水溶液，调节ph大于12。升温反应液至50～60℃，反应两小时，降温反应液至20～25℃，向反应液中滴加30％盐酸溶液至ph到1，搅拌1h，加入400ml乙酸乙酯搅拌30min，分层，水相再次用400ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，有机层加入200ml水，搅拌30min，分层，浓缩有机层，得到粗品3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸143.0g，gc归一含量99.2％，摩尔收率约90.4％。
[0038]
实施例4：卡龙酸酐
[0039][0040]
向反应瓶中投入3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸143g(0.9mol，1.0eq)，然后投入醋酸酐102.0g(1.0mol，1.1eq)和醋酸钠14.3g(3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸重量的10％)，然后升温至170度进行反应，升温过程中，边反应边蒸馏反应生成的醋酸，反应5h，反应结束。降温至50-70℃，减压浓缩得到产品135.4g，然后加入135ml甲苯和450ml正庚烷，升温至60℃全溶，再降温至0～5℃，有大量产品析出，过滤，干燥，得到卡龙酸酐120.4g，纯度99.8％，收率95％。
[0041]
实施例5：凝胶钴盐催化剂的制备
[0042]
将10.2g氧化铝加入到300g30％磷酸水溶液中，搅拌12h，然后在20～25℃分别向反应液中滴加20.2g三乙胺和20.8g四乙氧基硅烷，滴加完搅拌1h，80℃烘干，研磨成粉末后，加入高压釜中，升温至170℃，8h后，粉末晶化，然后加入100ml去离子水，搅拌1h，过滤，干燥，马弗炉600℃煅烧至白色粉状物50g。
[0043]
将21.2g钴盐加入100ml水中，升温至90℃，分批将上述凝胶粉末50g加入反应液中，反应12h，过滤，干燥得到65g凝胶钴盐催化剂。
[0044]
表1催化剂循环20次后催化效果对比
[0045][0046][0047]
实施例5：该新工艺与传统工艺产率和成本对比表
[0048]
表2新工艺与传统工艺产率衡算表
[0049][0050]
由上表2可知，传统工艺臭氧氧化制备帕罗韦德中间体卡龙酸酐总产率为61.4％,新工艺中帕罗韦德中间体总产率为85.9％,由原来的86g到120.4g。不仅降低了成本，还提高了产率，增加了工厂的收入，提高了利润。最终产物纯度也有所增加，符合医药要求。
[0051]
改进后的工艺，安全性，环保性都得到了显著的提高，后处理相对较容易，工艺过程绿色环保。
技术特征：1.一种绿色合成帕罗韦德中间体卡龙酸酐的方法，其特征在于：该工艺包括以下步骤：(1)化合物1中：x为-cl或-cf3，y为-oh、-or或卤素；在三口烧瓶中加入乙酸乙酯、化合物1和凝胶钴盐催化剂，搅拌均匀降温到20-25℃，以2-5l/min的流量开始通入空气进行反应5-8h，停止通空气，过滤；凝胶钴盐催化剂占化合物1用量的重量百分比为3-8％；浓缩有机层至无馏分，向反应液中加入氢氧化钠水溶液，控制ph大于12；升温反应液至50～60℃，搅拌反应两小时，反应结束，降温反应液至20～25℃，向反应液中滴加盐酸溶液至ph到1，搅拌、萃取、水洗，浓缩有机层，得到粗品3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸；(2)依次向反应瓶中投入3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸、醋酸酐和醋酸钠，3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸：醋酸酐的摩尔比为1:1-1.2，3，3-二甲基-1，2-环丙烷二羧酸与醋酸钠的重量比10:5-15；然后升温反应液至170℃进行反应，升温过程中边反应边蒸馏出反应生成的醋酸，3-5h后反应结束，降温至50-70℃，减压蒸馏至无馏分，得到粗品卡龙酸酐；然后加入甲苯和石油醚进行重结晶，得到纯品卡龙酸酐。2.根据权利要求1所述的一种绿色合成帕罗韦德中间体卡龙酸酐的方法，其特征在于：所述化合物1为功夫酸、二氯菊酸乙酯或二氯菊酰氯。3.根据权利要求1所述的一种绿色合成帕罗韦德中间体卡龙酸酐的方法，其特征在于：所述凝胶钴盐催化剂的制备方法为将氧化铝加入到磷酸水溶液中，进一步加入三乙胺和四乙氧基硅，搅拌、烘干；高压釜中170-190℃晶化，加入去离子水、搅拌、过滤、干燥、煅烧，得到凝胶粉末；将钴盐溶解并升温至80-100℃，分批加入凝胶粉末，反应10-12h，过滤、干燥，得到凝胶钴盐催化剂。
技术总结一种绿色合成帕罗韦德中间体卡龙酸酐的方法,其属于医药中间体的技术领域。该方法在氧化制备中间体时引用凝胶钴盐作为催化剂，用空气提供氧源，将该步的反应产率提高到95%以上；代替高锰酸钾、臭氧氧化，降低了反应的危险性，提高了收率，简化了处理过程，同时也降低了对设备的要求。而且新型催化剂历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。经此中间产物不用分离纯化，生产流程大为简化，减少纯化使用的有机溶剂带来的环境污染，最终的产品纯度非常高。该方法降低了环境污染和后处理的难度；且操作容易，处理简单。该合成路线具有产率大幅度提高，降低成本、提高安全性，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。求。求。
技术研发人员：潘刚 方典军 魏克思 付朋 倪妮 高业枝 孙庆发
受保护的技术使用者：北京世纪迈劲生物科技有限公司
技术研发日：2022.05.07
技术公布日：2022/7/5
