本发明涉及一种阿普斯特 (s)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的合成方法，属于有机合成。
背景技术：
1、专利us2014081032报道了一种合成路线：使用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛和(s)-1-苯乙胺亚胺化、二甲砜在强碱存在下和亚胺加成、钯碳催化氢解制备阿普斯特。此路线的优点是用手性辅基的办法代替手性拆分，提高了产物的利用率。但是反应的第一步需要在-78℃下反应，且使用了强碱丁基锂，反应条件苛刻，不便于工业化生产。
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3、专利cn103864670a使用了类似的合成方案，使用的大分子手性辅基(r)-α-1-苯基-1-氨基甲基–β-萘酚，价格昂贵，而且使用了丁基锂，同样不便于工业化生产。
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技术实现思路
1、针对上述现有技术存在的不足，本发明提供一种阿普斯特的制备方法，实现以下发明目的：避免使用加压的贵金属还原反应，避免超低温的反应条件，既降低了生产成本，又方便了操作过程，而且很大程度上提高了工业生产中的安全性，并且更为适宜工业化的连续生产。
2、为实现上述发明目的，本发明采取以下技术方案：
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4、所述阿普斯特的制备方法，具体合成路线如下：
5、所述阿普斯特的化学结构式如下：
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7、所述制备方法，以1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮作为起始原料，经缩合反应得到亚胺化合物ⅱ，然后再经过还原反应得到伯胺化合物ⅲ，再经过手性拆分剂n-乙酰基-l-亮氨酸拆分得化合物ⅳ，最后化合物ⅳ与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐缩合得到阿普斯特，包括如下步骤：
8、1)化合物ⅱ1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙亚胺的制备
9、以化合物ⅰ1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮为原料，将其溶于溶剂1中，加入醋酸铵，搅拌加热，控制搅拌速率400~700转/分，升温至85~90℃保温反应0.5~1小时，然后降温并恒温至65~75℃，分三批次滴加氨甲醇，第一批次，取氨甲醇全部质量的1/3，在20~30分钟内滴加完毕，然后恒温反应0.5~1小时，接着第二批次，取氨甲醇全部质量的1/3，在20~30分钟内滴加完毕，然后恒温反应0.5~1小时，继续滴加第三批次的氨甲醇，将剩余的全部氨甲醇，在20~30分钟内滴加完毕，然后恒温反应1~1.5小时，接着降温到30~40℃，加入质量分数20~30wt%的氢氧化钠水溶液调节ph值，调节反应液的ph值到8~8.5，再加入氨甲醇全部质量1~2倍的去离子水和氨甲醇全部质量1~1.5倍的萃取溶剂1，搅拌萃取10~15分钟，静置分层，分液得到有机相和水相，得到的水相内再加入氨甲醇全部质量1~1.5倍的萃取溶剂1进行第二次萃取，将两次萃取得到的有机相合并，合并后的有机相用质量分数2~4wt%的氢氧化钠水溶液洗涤两次，洗涤后的有机相在25～35℃下减压蒸馏，蒸除全部萃取溶剂1后得到产物ⅱ1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙亚胺；
10、所述溶剂1选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种；
11、所述萃取溶剂1选自二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种；
12、所述化合物ⅰ1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮、醋酸铵、氨甲醇的质量比为20~50:15~35:25~45。
13、2)化合物ⅲ1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的制备
14、以化合物ⅱ1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙亚胺为原料，将其溶于溶剂2中，加入反应釜内，控制釜内温度为-10~5℃，搅拌速率300~600转/分，接着加入硼氢化钠，再滴加冰醋酸，滴加完毕后控温-5~5℃，保温反应1~2小时，然后控制釜内温度20~30℃下，加入质量分数20~25wt%的氢氧化钠水溶液至釜内溶液的ph值为12~13，接着升温至55~65℃保温反应12~16小时，然后停止搅拌，恒温静置分层，分离出水相和有机相，水相恒温在50~60℃下加入与水相体积相等的溶剂2，萃取分层后，再次分出水相和有机相，将两次分层得到的有机相合并，合并后的有机相在35~45℃下减压蒸干得到化合物ⅲ1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺；
15、所述溶剂2选自n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、n,n-二甲基乙酰胺中的一种；
16、所述化合物ⅱ1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙亚胺、溶剂2、硼氢化钠、冰醋酸的质量比为10~30:200~300:5~11:40~90。
17、3）化合物ⅳ(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺-n-乙酰基-l-亮氨酸盐的制备
18、将化合物ⅲ1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺和甲醇加入反应釜中，控制搅拌速率200~500转/分并保持回流状态下，升温并恒温至65~70℃，溶解完全后，加入拆分试剂n-乙酰基-l-亮氨酸，溶解完全后，恒温回流反应1.5~2小时，然后降温至10~20℃，恒温搅拌1~2小时，溶液中析出晶体，过滤，得到的滤饼用-5~5℃的冰甲醇洗涤，冰甲醇的加入质量与滤饼的质量相等，洗涤后，离心分离，得到的固体在55~60℃下真空干燥13~15小时后，得到化合物ⅳ(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺-n-乙酰基-l-亮氨酸盐的粗品，粗品再经过两遍精制后得到化合物ⅳ的高纯品；
19、所述化合物ⅲ1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺、甲醇、n-乙酰基-l-亮氨酸的质量比为25~50:400~600:10~20；
20、所述精制，其方法为：将化合物ⅳ(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺-n-乙酰基-l-亮氨酸盐的粗品和该粗品质量10~12倍的甲醇加到反应釜，控制搅拌速率300~550转/分下，升温并恒温至65~70℃，回流状态下搅拌1~2小时，然后降温至5~15℃，搅拌结晶1~2小时后，过滤，得到的滤饼用-5~5℃的冰甲醇洗涤，冰甲醇的加入质量与滤饼的质量相等，洗涤后，离心分离，得到的固体在55~60℃下干燥13~15小时，得到精制后的化合物ⅳ。
21、4）阿普斯特(s)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的制备
22、将化合物ⅳ(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺-n-乙酰基-l-亮氨酸盐、冰醋酸、3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐加入反应釜中，控制搅拌速率300~600转/分，升温并恒温至115~120℃，回流状态下，反应1.5~2.5小时，然后降温至70~80℃下减压蒸馏，蒸干后得到固体，将该固体、该固体质量2倍的去离子水和该固体质量1.5倍的萃取溶剂2混合搅拌溶解，溶解完全后，停止搅拌，静置分层，分出的有机相，用体积和该有机相体积相等的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后再用体积和该有机相体积相等的去离子水洗涤，洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，干燥后的液体经过滤除去硫酸钠后，在25~35℃下减压蒸馏，蒸干后得到的固体转移至结晶釜中，再加入与得到的固体质量相等的混合溶剂，控制搅拌速率350~600转/分，升温并恒温至65～70℃，回流至固体完全溶解，溶解完全后再恒温回流25～35分钟后降温至15～20℃，并保温10～15小时，然后过滤，得到滤饼，滤饼中再加入与滤饼同等质量的混合溶剂，打浆5～10分钟进行洗涤，然后离心分离，得到的固体在55～60℃下真空干燥13～15 小时，得到阿普斯特粗品，再将阿普斯特粗品转移至结晶釜中，再加入与得到的阿普斯特粗品质量相等的混合溶剂，控制搅拌速率350~600转/分，升温并恒温至65～70℃，回流至固体完全溶解，溶解完全后再恒温回流25～35 分钟后降温至15～20℃，并保温10～15小时，然后过滤，得到滤饼，滤饼中再加入与滤饼同等质量的混合溶剂，打浆5～10分钟进行洗涤，离心分离，得到的固体在55～60℃下真空干燥13～15 小时，得到阿普斯特纯品；
23、所述萃取溶剂2选自二氯甲烷、乙酸乙酯中的任一种；
24、所述碳酸氢钠水溶液中碳酸氢钠的质量分数为8~12%；
25、所述混合溶剂为丙酮和乙醇混合物，丙酮和甲醇混合物中的任一组；
26、所述丙酮和乙醇混合物，丙酮和乙醇的质量比为任意值；
27、所述丙酮和甲醇混合物，丙酮和甲醇的质量比为任意值；
28、所述化合物ⅳ(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺-n-乙酰基-l-亮氨酸盐、冰醋酸、3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐的质量比为10~40:60~100:4~9。
29、与现有技术相比，本发明取得以下有益效果：
30、1、本发明避免使用加压的贵金属还原反应，避免超低温的反应条件，既降低了生产成本，又方便了操作过程，而且很大程度上提高了工业生产中的安全性，并且更为适宜工业化的连续生产；
31、2、本发明合成步骤比较少，合成过程中所使用的溶剂均为常规的低成本有机溶剂，产业化成本方面具有显著的优势；
32、3、本发明所得阿普斯特的纯度为99.4~99.8%。
1.一种阿普斯特的制备方法，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的阿普斯特的制备方法，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的阿普斯特的制备方法，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的阿普斯特的制备方法，其特征在于：
5.根据权利要求1所述的阿普斯特的制备方法，其特征在于：
