本发明涉及hdac11抑制剂，特别是一种利用alphafold模型基于结构设计合成的新型hdac11抑制剂。
背景技术：
1、组蛋白去乙酰化酶(hdacs)蛋白质家族，负责催化从组蛋白的赖氨酸残基以及其他底物中消除乙酰基；组蛋白脱乙酰酶家族分为4大类，其中3大类由11种锌依赖性hdac组成，即i.类(hdac1、2、3和8)、iia类(hdac4、5、7和9)、iib类(hdac6和10)和iv类(hdac11)；hdac11是hdac家族iv类的唯一成员，是该家族中最小的成员，也是研究最少的hdac亚型之一；它在心脏、肾脏、脑组织、骨骼肌和胆囊多个器官中表达；hdac11参与免疫系统的调节和维持基因组完整性等生理过程，hdac11是治疗多种疾病的潜在靶点，包括多发性硬化症、病毒感染、肥胖、心脑血管病、抗衰老和肿瘤等相关疾病；前期研究发现hdac11参与癌症生长调节，并在不同的癌症形式中过表达；我们发现hdac11具有强大的脂肪酸脱酰化酶活性；
2、作为新型锌结合基团，hdac11倾向于去除长链脂肪酰基，因此hdac11在其催化zn2+附近包含一个疏水口袋中心，其含有烷基酰肼部分，我们发现在亚微摩尔范围内抑制剂可以在体外抑制hdac11；这可能是我们观察选择hdac11的原因；
3、hdac11的晶体结构尚未见报道，与pdb数据库中可用于其他人类hdac亚型的催化结构域的主要序列相比，其催化结构域显示出低序列同一性(<30％)；这一事实使传统的基于模板的同源性建模变得复杂；
4、alphafold是一种机器学习方法，即使在没有已知的相似结构的情况下，也能以原子精度预测蛋白质的3d结构；现已利用alphafold建立了一个包含整个人类蛋白质组3d结构的数据库；可以在没有水分子、配体和辅因子等小分子的情况下，可以预测蛋白质结构及其折叠状态；但前期研究的结果表明，与晶体结构相比，alphafold模型的性能较差；这可能是由于结合位点几何形状不正确，或是由于侧链水平的微小变化或骨架的较大变化所引起；因此，需要进行后期建模或优化以获得更真实的全息模型。
技术实现思路
1、实现上述目的本发明的技术方案为，一种利用alphafold模型基于结构设计合成的新型hdac11抑制剂，利用alphafold模型基于结构设计合成了四种新型选择性hdac11抑制剂，其分子结构为：
2、
3、对本技术方案的进一步补充，将第一种进行了化学合成和体外酶活性抑制测试，其体外酶活性抑制特征在于对hdac11具有高度选择性，而对其它亚型几乎没有抑制作用；其化学名为：n-[3-(羟基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基]-6-(苯氧基甲基)吡啶-2-甲酰胺。
4、对本技术方案的进一步补充，四种新型选择性hdac11抑制剂的制备过程为：通过最小化hdac11 alphafold模型和hdac11活性配体，成功获得了四个优化的复合物；药效团筛选步骤包括筛选几乎所有靶标，并都能够通过基于分子选择的对接；此外，对获得的靶标的对接姿态要进行过滤，以选择出能够催化锌离子的双联螯合模式的配体；利用螯合剂羰基和羟基氧原子之间的距离进行姿势过滤，该螯合剂是羟肟酸酯部分的羰基和羟基氧原子与锌离子之间的距离；并去除了任何螯合剂原子与锌离子之间距离超过的化合物；然后应用快速消除过滤器去除含有反应性或有毒部分的化合物，这些部分也可能干扰生物测定；使用该过滤器去除了两种含有硝基的化合物，最后五次筛选的靶标，在羟肟酸部分的邻位位置上都带有甲氧基、乙氧基或氯取代基，这表明该位置的取代可能代表hdac11抑制的选择性决定簇。
5、对本技术方案的进一步补充，第一种的抑制剂的合成包括以下步骤：
6、步骤一、1.5-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐合成；
7、步骤二、6-(苯氧基甲基)吡啶-2-羧酸甲酯合成；
8、步骤三、6-(苯氧基甲基)吡啶-2-羧酸合成；
9、步骤四、2-甲氧基-5-[6-(苯氧基甲基)吡啶-2-酰胺基]苯甲酸甲酯合成；
10、步骤五、2-甲氧基-5-[6-(苯氧基甲基)吡啶-2-酰胺基]苯甲酸合成；
11、步骤六、n-{4-甲氧基-3-[(氧杂环己烷-2-基氧基)氨基甲酰基]苯基}-6-(苯氧基甲基)吡啶-2-甲酰胺合成；
12、步骤七、n-[3-(羟基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基]-6-(苯氧基甲基)吡啶-2-甲酰胺合成。
13、对本技术方案的进一步补充，所述1.5-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐合成包括以下步骤：向10-20g的5-氨基-2-甲氧基苯甲酸的甲醇溶液中滴加氯化亚砜搅拌混合，将混合物在回流下加热3h，然后用旋转蒸发器冷却蒸发，得到盐酸盐产物，结构如下：
14、
15、对本技术方案的进一步补充，所述6-(苯氧基甲基)吡啶-2-羧酸甲酯合成包括以下步骤：将一定量的6-(溴甲基)吡啶甲酸甲酯，苯酚和碳酸铯在dmf中的混合物在室温下搅拌18小时；然后将反应混合物滴加到冰水中，将形成的沉淀过滤并用水洗涤，结构如下：
16、
17、对本技术方案的进一步补充，所述6-(苯氧基甲基)吡啶-2-羧酸合成包括以下步骤：将一定量步骤二的产物和水、氢氧化锂的混合物，加四氢呋喃(50：50)在室温下搅拌1小时；然后将反应混合物滴加到冰水中，并通过加入乙酸进行中和；然后用乙酸乙酯萃取混合物，用无水硫酸钠干燥有机层，用旋转蒸发器蒸发，得到固体产品；结构如下：
18、
19、对本技术方案的进一步补充，所述2-甲氧基-5-[6-(苯氧基甲基)吡啶-2-酰胺基]苯甲酸甲酯合成包括以下步骤：向一定量步骤三产物的dcm搅拌溶液中，滴加草酰氯，并将混合物在室温下搅拌3小时；然后将混合物滴加到n，n-二异丙基乙胺(dipea)的dcm溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜；将反应混合物用氯化铵和碳酸钠的饱和水溶液洗涤，然后用盐水洗涤；然后用无水硫酸钠干燥有机层，并使用旋转蒸发器蒸发；产物采用中压液相色谱法(mplc)纯化，使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物；结构如下：
20、
21、对本技术方案的进一步补充，所述2-甲氧基-5-[6-(苯氧基甲基)吡啶-2-酰胺基]苯甲酸合成包括以下步骤：将一定量步骤四的产物溶于四氢呋喃和水(50：50)的混合物中，加入一定量的一氢氧化锂，并将反应混合物在室温下搅拌4h；将反应混合物滴加到冰水中，并用乙酸中和；然后将溶液用氯化钠饱和，过滤固体沉淀并用水洗涤；结构如下：
22、
23、对本技术方案的进一步补充，所述n-{4-甲氧基-3-[(氧杂环己烷-2-基氧基)氨基甲酰基]苯基}-6-(苯氧基甲基)吡啶-2-甲酰胺合成包括以下步骤：将一定量步骤五的产物和六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基(hatu)在dmf中的混合物搅拌15min，然后加入o-(四氢-2h-吡喃-2-基)-羟层蛋白和dipea，并继续搅拌4h。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取；用氯化铵和碳酸钠的饱和溶液洗涤有机层，然后用盐水洗涤；将有机层用无水硫酸钠干燥，并使用旋转蒸发器蒸发；该产品采用中压液相色谱法(mplc)纯化，使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物；结构如下：
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25、所述n-[3-(羟基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基]-6-(苯氧基甲基)吡啶-2-甲酰胺合成包括以下步骤：将一定量的步骤六的产物溶于20ml四氢呋喃中，加入1ml 2n盐酸水溶液，并将混合物搅拌过夜；然后将反应混合物滴加到冰水中，将沉淀物过滤并用水洗涤，即得到本发明产品；结构如下：
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27、其有益效果在于，alphafold是一种机器学习方法，即使在没有相似结构的情况下，也可以高精度地预测蛋白质的3d结构；我们利用优化的hdac11 alphafold模型实施了基于结构比较的虚拟筛选设计方法，成功地识别出了新型选择性抑制剂hi009；体外酶法测试证实，其对hdac11的酶活性抑制率为89％，而对其它所有hdac亚型几乎没有抑制作用；hi009的高度选择性酶活性抑制作用，为未来针对hdac11相关表观遗传性基因调控疾病的精准预防和治疗，如心脑血管病、肿瘤、病毒性疾病和抗衰老等发挥重要的作用。
1.一种利用alphafold模型基于结构设计合成的新型hdac11抑制剂，其特征在于，利用alphafold模型基于结构设计合成了四种新型选择性hdac11抑制剂，其分子结构为：
2.根据权利要求1所述的一种利用alphafold模型基于结构设计合成的新型hdac11抑制剂，其特征在于，将第一种进行了化学合成和体外酶活性抑制测试，其体外酶活性抑制特征在于对hdac11具有高度选择性，而对其它亚型几乎没有抑制作用；其化学名为：n-[3-(羟基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基]-6-(苯氧基甲基)吡啶-2-甲酰胺。
3.根据权利要求2所述的一种利用alphafold模型基于结构设计合成的新型hdac11抑制剂，其特征在于，四种新型选择性hdac11抑制剂的制备过程为：通过最小化hdac11alphafold模型和hdac11活性配体，成功获得了四个优化的复合物；药效团筛选步骤包括筛选几乎所有靶标，并都能够通过基于分子选择的对接；此外，对获得的靶标的对接姿态要进行过滤，以选择出能够催化锌离子的双联螯合模式的配体；利用螯合剂羰基和羟基氧原子之间的距离进行姿势过滤，该螯合剂是羟肟酸酯部分的羰基和羟基氧原子与锌离子之间的距离；并去除了任何螯合剂原子与锌离子之间距离超过的化合物；然后应用快速消除过滤器去除含有反应性或有毒部分的化合物，这些部分也可能干扰生物测定；使用该过滤器去除了两种含有硝基的化合物，最后五次筛选的靶标，在羟肟酸部分的邻位位置上都带有甲氧基、乙氧基或氯取代基，这表明该位置的取代可能代表hdac11抑制的选择性决定簇。
4.根据权利要求3所述的一种利用alphafold模型基于结构设计合成的新型hdac11抑制剂，其特征在于，第一种的抑制剂的合成包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的一种利用alphafold模型基于结构设计合成的新型hdac11抑制剂，其特征在于，所述1.5-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐合成包括以下步骤：向10-20g的5-氨基-2-甲氧基苯甲酸的甲醇溶液中滴加氯化亚砜搅拌混合，将混合物在回流下加热3h，然后用旋转蒸发器冷却蒸发，得到盐酸盐产物，结构如下：
6.根据权利要求5所述的一种利用alphafold模型基于结构设计合成的新型hdac11抑制剂，其特征在于，所述6-(苯氧基甲基)吡啶-2-羧酸甲酯合成包括以下步骤：将一定量的6-(溴甲基)吡啶甲酸甲酯，苯酚和碳酸铯在dmf中的混合物在室温下搅拌18小时；然后将反应混合物滴加到冰水中，将形成的沉淀过滤并用水洗涤，结构如下：
7.根据权利要求6所述的一种利用alphafold模型基于结构设计合成的新型hdac11抑制剂，其特征在于，所述6-(苯氧基甲基)吡啶-2-羧酸合成包括以下步骤：将一定量步骤二的产物和水、氢氧化锂的混合物，加四氢呋喃(50：50)在室温下搅拌1小时；然后将反应混合物滴加到冰水中，并通过加入乙酸进行中和；然后用乙酸乙酯萃取混合物，用无水硫酸钠干燥有机层，用旋转蒸发器蒸发，得到固体产品；结构如下：
8.根据权利要求7所述的一种利用alphafold模型基于结构设计合成的新型hdac11抑制剂，其特征在于，所述2-甲氧基-5-[6-(苯氧基甲基)吡啶-2-酰胺基]苯甲酸甲酯合成包括以下步骤：向一定量步骤三产物的dcm搅拌溶液中，滴加草酰氯，并将混合物在室温下搅拌3小时；然后将混合物滴加到n，n-二异丙基乙胺(dipea)的dcm溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜；将反应混合物用氯化铵和碳酸钠的饱和水溶液洗涤，然后用盐水洗涤；然后用无水硫酸钠干燥有机层，并使用旋转蒸发器蒸发；产物采用中压液相色谱法(mplc)纯化，使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物；结构如下：
9.根据权利要求8所述的一种利用alphafold模型基于结构设计合成的新型hdac11抑制剂，其特征在于，所述2-甲氧基-5-[6-(苯氧基甲基)吡啶-2-酰胺基]苯甲酸合成包括以下步骤：将一定量步骤四的产物溶于四氢呋喃和水(50：50)的混合物中，加入一定量的一氢氧化锂，并将反应混合物在室温下搅拌4h；将反应混合物滴加到冰水中，并用乙酸中和；然后将溶液用氯化钠饱和，过滤固体沉淀并用水洗涤；结构如下：
10.根据权利要求9所述的一种利用alphafold模型基于结构设计合成的新型hdac11抑制剂，其特征在于，所述n-{4-甲氧基-3-[(氧杂环己烷-2-基氧基)氨基甲酰基]苯基}-6-(苯氧基甲基)吡啶-2-甲酰胺合成包括以下步骤：将一定量步骤五的产物和六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基(hatu)在dmf中的混合物搅拌15min，然后加入o-(四氢-2h-吡喃-2-基)-羟层蛋白和dipea，并继续搅拌4h。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取；用氯化铵和碳酸钠的饱和溶液洗涤有机层，然后用盐水洗涤；将有机层用无水硫酸钠干燥，并使用旋转蒸发器蒸发；该产品采用中压液相色谱法(mplc)纯化，使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物；结构如下：
