本发明涉及可用于制备1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺及其盐的中间体和方法。本发明进一步涉及通过此类方法制备的1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺及其盐，并且涉及相关的药物组合物以及用于治疗和预防、尤其是通过nlrp3抑制来治疗和预防医学病症和疾患的用途。
背景技术：
1、1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺在wo 2019/008025 a1中公开作为nlrp3抑制剂(参见实例6)。然而，需要提供用于制备1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺及其盐的改善的方法。具体地，需要提供适用于大规模合成并且例如避免多个复杂且部分低产率的化学步骤以及整体原子低效合成的有效方法。
2、还需要与现有技术方法相比以较高的产量提供，尤其是大规模地提供1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺及其盐。此外，对于大规模工业化，更绿色的合成路线、减少溶剂浪费和改善安全性也值得关注。本发明解决了上述问题。此外，本发明可以以分批法或连续方法实施。
技术实现思路
1、本发明提供了一种制备化合物(c)或其盐的方法，其包括在溶剂和碱的存在下使化合物(a)与化合物(b)接触以获得化合物(c)或其盐的步骤。
2、
3、除非另有说明，否则对元素的任何引用均被视为对该元素的所有同位素的引用。因此，例如，除非另有说明，否则对氢的任何引用均被认为涵盖氢的所有同位素，包括氘和氚。
4、除非另有说明，对化合物或基团的任何引用均被视为对该化合物或基团的所有互变异构体的引用。
5、在本发明的一个实施例中，用于使化合物(a)与化合物(b)接触的溶剂选自甲苯、苯甲醚、环戊基甲基醚、乙苯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、2-甲基四氢呋喃、水、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈、叔丁基甲基醚、n-甲基吡咯烷、n-乙基吡咯烷酮、庚烷、环己烷、丙酮或其任意组合。
6、在本发明的另一实施方案中，用于使化合物(a)与化合物(b)接触的溶剂选自甲苯、苯甲醚、乙苯和二甲苯。
7、在本发明的另一实施方案中，用于使化合物(a)与化合物(b)接触的溶剂选自2-甲基四氢呋喃和四氢呋喃。
8、在本发明的另一实施方案中，用于使化合物(a)与化合物(b)接触的溶剂是二甲基亚砜。
9、在本发明的另一实施方案中，用于使化合物(a)与化合物(b)接触的溶剂为甲苯、或者甲苯与水、叔丁醇、四氢呋喃、二甲亚砜或乙腈的组合。
10、在本发明的另一实施方案中，用于使化合物(a)与化合物(b)接触的溶剂是甲苯和四氢呋喃。
11、在本发明的另一实施方案中，用于使化合物(a)与化合物(b)接触的碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾或任何其他碱性钾盐。
12、在本发明的另一实施方案中，用于使化合物(a)与化合物(b)接触的碱选自叔丁醇钾或氢氧化钾。
13、在本发明的另一实施方案中，用于使化合物(a)与化合物(b)接触的碱是叔丁醇钾。
14、本发明的一个实施方案提供了一种制备化合物(c)的盐、诸如阳离子盐的方法。典型地该盐是药用的。
15、为了本发明的目的，1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的“阳离子盐”是化合物的质子酸官能团(诸如尿素质子)通过失去质子与合适的阳离子之间形成的盐。合适的阳离子包括但不限于锂、钠、钾、镁、钙和铵。该盐可为单盐、或二盐。优选地，该盐是单锂盐或二锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或铵盐。更优选地，该盐是单钠盐或二钠盐或者单钾盐或二钾盐。更优选地，该盐是单钾盐或二钾盐，还更优选地，该盐是单钾盐。
16、有利地，其中需要1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(化合物(c))的阳离子盐时，盐的阳离子由碱的共轭酸提供。例如，本发明的第一方面的一个实施方案提供了一种制备1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(c)的碱金属盐或碱土金属盐的方法，该方法包括如下步骤：使1-乙基-4-哌啶磺酰胺(a)与1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物(b)或(b')在溶剂和碱金属醇盐或碱土金属醇盐的存在下接触，以获得1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)-氨基甲酰基)-哌啶-4-磺酰胺的碱金属盐或碱土金属盐，其中盐的碱金属或碱土金属与醇盐的碱金属或碱土金属相同。典型地在此类实施方案中，碱金属醇盐或碱土金属醇盐是碱金属叔丁醇盐或碱土金属叔丁醇盐。
17、在本发明的一个实施方案中，1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(c)的盐通过重结晶或再沉淀纯化。例如，可以将1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(c)的粗盐溶解在第一溶剂中以获得第一混合物，任选地可以过滤该混合物，并且1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)-氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(c)的盐可以通过添加第二溶剂、任选地在冷却下沉淀。典型地，第一溶剂是极性质子溶剂，诸如甲醇。典型地，第二溶剂是极性非质子溶剂，诸如乙腈。
18、本发明的另一方面提供了一种制备化合物(c)或其盐的方法，其包括在溶剂和碱的存在下使化合物(a)与化合物(b)接触以获得化合物(c)或其盐的步骤，其中化合物(b)由化合物(d)获得：
19、
20、在本发明的一个实施方案中，使用反溶剂分离化合物(c)。
21、在本发明的另一方面，使用反溶剂分离化合物(c)，其中反溶剂选自乙腈、任何醇或水。
22、在本发明的一个实施方案中，使用洗涤溶剂分离化合物(c)。
23、在本发明的另一方面，使用洗涤溶剂分离化合物(c)，其中所述洗涤溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜或乙腈。
24、本发明的第二方面提供了1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(化合物(c))或其盐，其通过本发明的第一方面的方法制备。
25、在一个实施方案中，本发明的第二方面提供1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-哌啶-4-磺酰胺的碱金属盐或碱土金属盐。典型地，本发明的第二方面提供1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-哌啶-4-磺酰胺的钾盐。最典型地，本发明的第二方面提供1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-哌啶-4-磺酰胺的单钾盐。
26、在本发明的一个实施方案中，化合物(b)通过根据本发明的第三方面的方法制备。
27、本发明的第三方面提供了一种制备化合物(b)的方法，该方法包括将化合物(d)转化为化合物(b)的步骤：
28、
29、因此，在本发明第三方面的一个实施方案中，提供了一种制备化合物(b)的方法，该方法包括在碱和溶剂的存在下，使用化合物(d)与光气、三光气、羰基二咪唑或二碳酸二叔丁酯的反应混合物，将化合物(d)转化为化合物(b)的步骤。
30、在本发明的第三方面的另一实施方案中，该溶剂选自甲苯、苯甲醚、环戊基甲基醚、乙苯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、2-甲基四氢呋喃、水、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲苯、四氢呋喃或二甲基亚砜、乙腈、叔丁基甲基醚、二乙醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、n-甲基吡咯烷、n-乙基吡咯烷酮、庚烷、环己烷或其任意组合，且该碱为叔胺，诸如n,n-二异丙基乙胺、三乙胺或三丁胺，或者该碱是无机碱，诸如碳酸钾、氢氧化钾或碳酸钠。
31、在本发明的第三方面的另一实施方案中，该溶剂选自甲苯、或者甲苯与水、乙腈或四氢呋喃的组合，并且该碱选自n,n-二异丙基乙胺、三甲胺、三丁胺、碳酸钾、氢氧化钾或碳酸钠。
32、在本发明的第三方面的另一实施方案中，该溶剂为甲苯和/或水，并且该碱为n,n-二异丙基乙胺、三甲胺或碳酸钾。
33、在本发明的第三方面的另一实施方案中，该溶剂是甲苯并且该碱是n,n-二异丙基乙胺或碳酸钾。
34、在本发明的第三方面的另一实施方案中，该溶剂是甲苯并且该碱是碳酸钾。
35、在本发明的第三方面的另一实施方案中，该溶剂是甲苯并且该碱是n,n-二异丙基乙胺。
36、甲苯和碳酸钾，或甲苯和n,n-二异丙基乙胺提供了优于使用thf(四氢呋喃)和tea(三乙胺)的优势，如先前所用(eggler j f等人：journal oflabelled compounds andradiopharmaceuticals,第45卷,第9期,2002年,第785-794页,xp002264662)，这是由于上述提出的方法因消除了蒸发或进行硅胶过滤的需要而涉及较少的后处理时间和能量。因此，这里的方法比先前报道的方法强度低。
37、在本发明第三方面的另一实施方案中，提供了一种制备化合物(b)的方法，该方法包括将化合物(d)转化为化合物(b)的步骤，其中使用水溶液洗涤反应混合物以获得在有机溶剂中的化合物(b)。
38、本发明的一个实施方案提供了一种获得化合物(c)的方法，其中化合物(b)是根据本发明的第三方面获得的。
39、本发明的一个实施方案提供了根据本发明的第一方面获得化合物(c)的方法，其中化合物(b)是根据本发明的第三方面获得的。
40、在本发明的一个实施方案中，化合物(b)是通过分批法或连续方式制备的。
41、在本发明的一个实施方案中，化合物(b)是以连续方式制备的。
42、在本发明的一个实施方案中，获得化合物(b)和化合物(c)的方法是经叠嵌的。
43、本发明的第四方面提供了化合物(b)：
44、
45、在本发明的第三方面的一个实施方案中，化合物(d)由包括以下步骤的方法制备：
46、
47、用于制备化合物(d)的方法可如wo 2020/079207 a1中所述，其内容通过引用整体并入本文。
48、在一个实施方案中，本发明的第五方面的方法是用于制备化合物(a)或其盐的方法：
49、
50、本发明的第五方面提供了一种制备化合物(a)的方法，该化合物通过包括以下步骤的方法制备：
51、
52、其中cbz为羧基苄基/苄氧基羰基，oms为甲烷磺酸根，并且sac为乙酰基硫基。
53、在本发明的第五方面的示例性实施方案中，反应步骤(a)包括使化合物(1)与氯甲酸苄酯接触以获得n-羧基苄基-4-羟基哌啶化合物(2)：
54、
55、典型地在此类实施方案中，化合物(1)在碱和溶剂的存在下与氯甲酸苄酯接触。
56、在本发明的第五方面的示例性实施方案中，反应步骤(b)包括使化合物(2)与甲磺酰氯接触以获得化合物(3)：
57、
58、典型地在此类实施方案中，化合物(2)在叔胺碱(诸如三乙胺)和极性非质子溶剂(诸如二氯甲烷)的存在下与甲磺酰氯接触。
59、在本发明的第五方面的示例性实施方案中，反应步骤(c)包括使化合物(3)与mecos-在溶剂中接触以获得化合物(4)：
60、
61、典型地在此类实施方案中，mecos-通过mecosh与碱(诸如碳酸铯)的反应原位产生。典型地在此类实施方案中，溶剂是n,n-二甲基甲酰胺。
62、在本发明的第五方面的示例性实施方案中，反应步骤(d)包括使化合物(4)与氯化剂接触以获得化合物(5)：
63、
64、典型地在此类实施方案中，氯化剂是n-氯代琥珀酰亚胺。典型地在此类实施方案中，化合物(4)在乙酸和水的存在下与氯化剂接触。
65、在本发明的第五方面的示例性实施方案中，反应步骤(e)包括使化合物(5)与氨接触以获得化合物(6)：
66、
67、典型地在此类实施方案中，化合物(5)在极性非质子溶剂(诸如二氯甲烷)的存在下与氨接触。
68、在本发明的第五方面的示例性实施方案中，反应步骤(f)包括在催化剂和氢气的存在下使化合物(6)与乙腈或乙醛接触，以获得化合物(a)：
69、
70、典型地在此类实施方案中，化合物(6)在催化剂和氢气的存在下与乙腈接触。典型地，催化剂是钯催化剂，诸如碳载氢氧化钯。
71、在本发明的第五方面的一个具体实施方案中，提供了一种制备化合物(a)或其盐的方法：
72、
73、包括以下步骤：
74、(a)将化合物(1)转化为化合物(2)：
75、
76、(b)将化合物(2)转化为化合物(3)：
77、
78、(c)将化合物(3)转化为化合物(4)：
79、
80、(d)将化合物(4)转化为化合物(5)：
81、
82、(e)将化合物(5)转化为化合物(6)
83、
84、(f)以及，将化合物(6)转化为化合物(a)：
85、
86、在本发明的第五方面的一个具体实施方案中，提供了一种制备化合物(a)或其盐的方法，其经由以下步骤进行：
87、
88、其中cbz为羧基苄基/苄氧基羰基，oms为甲烷磺酸根，并且sac为乙酰基硫基。
89、本发明的一实施方案提供了一种获得化合物(c)的方法，其中化合物(a)是根据本发明的第五方面获得的。
90、本发明中使用和提供的化合物既能以其游离碱形式使用，又能以其酸加成盐形式使用。为了本发明的目的，本发明的化合物的“盐”包括酸加成盐。酸加成盐优选地是与合适的酸的、药用的、无毒的加成盐，所述酸包括但不限于：无机酸诸如氢卤酸(例如，氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸)或其他无机酸(例如，硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸)；或者有机酸诸如有机羧酸(例如，丙酸、丁酸、乙醇酸、乳酸、扁桃酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、水杨酸、琥珀酸、苹果酸或羟基丁二酸、酒石酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、粘酸或半乳糖二酸、葡萄糖酸，泛酸或双羟萘酸)、有机磺酸(例如，甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、2-萘磺酸或樟脑磺酸)或氨基酸(例如，鸟氨酸、谷氨酸或天冬氨酸)。酸加成盐可为单酸加成盐、二酸加成盐、三酸加成盐或多酸加成盐。优选的盐是盐酸加成盐、硫酸加成盐、磷酸加成盐或有机酸加成盐。优选的盐是氢氯酸加成盐。
91、当本发明的化合物包含季铵基团时，典型地该化合物以其盐形式使用。季铵基团的抗衡离子可为任何药用的、无毒的抗衡离子。合适的抗衡离子的实例包括上面关于酸加成盐讨论的质子酸的共轭碱。
92、本发明中使用和提供的化合物也可以以其游离酸形式和盐形式使用。为了本发明的目的，本发明的化合物的“盐”包括在本发明的化合物的质子酸官能团(诸如甲酸基团或脲基团)与合适的阳离子之间形成的盐。合适的阳离子包括但不限于锂、钠、钾、镁、钙和铵。该盐可为单盐、二盐、三盐或多盐。优选地，该盐是单锂盐或二锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或铵盐。更优选地，该盐是单钠盐或二钠盐或者单钾盐或二钾盐。
93、优选地，任何盐是药用的无毒盐。然而，除了药用盐之外，其他盐也包括在本发明中，因为它们有可能充当纯化或制备其他例如药用盐的中间体，或者用于鉴定、表征或纯化游离酸或碱。
94、本发明中使用和提供的化合物和/或盐可为无水的或水合物(例如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物)或其他溶剂化物的形式。此类其他溶剂化物可以用常见的有机溶剂形成，包括但不限于醇溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇。
95、本发明中使用且提供的化合物、盐和溶剂化物可含有任何稳定的同位素，包括但不限于12c、13c、1h、2h(d)、14n、15n、16o、17o、18o、19f以及127i；以及任何放射性同位素，包括但不限于11c、14c、3h(t)、13n、15o、18f、123i、124i、125i以及131i。
96、除非另有说明，本发明中使用和提供的化合物、盐和溶剂化物可为任何多晶型或无定形形式。
97、本发明的第六方面提供了一种药物组合物，其包含本发明的第一方面的化合物(c)以及药用赋形剂。
98、用于选择和制备合适的药物制剂的常规程序描述于例如，“aulton'spharmaceutics-the design and manufacture of medicines”,m.e.aulton和k.m.g.taylor,churchill livingstone elsevier,第4版,2013年。可以用于本发明的药物组合物中的药用赋形剂，包括佐剂、稀释剂或载体，是药物制剂的领域中常规采用的那些。
99、本发明的第七方面提供本发明的第二方面的化合物(c)或其盐，或者本发明的第六方面的药物组合物，其用于药物中，和/或用于治疗或预防疾病、疾患或病症。
100、最特别地，当化合物(c)用于治疗或预防疾病、疾患和病症时，化合物(c)充当nlrp3抑制剂。
101、在一个实施方案中，待治疗或预防的疾病、紊乱或病症选自以下：
102、(i)炎症；
103、(ii)自身免疫性疾病；
104、(iii)癌症；
105、(iv)感染；
106、(v)中枢神经系统疾病；
107、(vi)代谢疾病；
108、(vii)心血管疾病；
109、(viii)呼吸道疾病；
110、(ix)肝脏疾病；
111、(x)肾脏疾病；
112、(xi)眼部疾病；
113、(xii)皮肤疾病；
114、(xiii)淋巴病症；
115、(xiv)心理紊乱；
116、(xv)疼痛；以及
117、(xvi)已确定个体携带nlrp3中种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
118、通常，疾病、疾患或病症的治疗或预防包括向受试者施用本发明的第二方面的化合物(c)或其盐、或本发明的第六方面的药物组合物。
119、本发明中采用的任何药物可以通过口服、胃肠外(包括静脉内、皮下、肌内、皮内、气管内、腹膜内、关节内、颅内和硬膜外)、气道(气雾剂)、直肠、阴道或局部(包括经皮、口腔、粘膜和舌下)施用。
120、典型地，所选择的施用的模式是最适合待治疗或预防的紊乱、疾病或病症的模式。
121、本发明的第八方面提供了一种抑制nlrp3的方法，该方法包括使用本发明的第二方面的化合物(c)或其盐、或本发明的第六方面的药物组合物以抑制nlrp3。
122、为了避免疑问，在可行的范围内，本发明的给定方面的任何实施方案可以与本发明的相同方面的任何其他实施方案组合出现。另外，在可行的范围内，应当理解，本发明的任何方面的任何优选的、典型的或可选的实施方案也应当被认为是本发明的任何其他方面的优选的、典型的或可选的实施方案。
123、实例
124、除非另有说明，所有溶剂、试剂和化合物均购买并使用而无需进一步纯化。
125、缩写
126、cbz：羧基苄基/苄氧羰基
127、sac：乙酰硫基
128、gc： 气相色谱法
129、hplc： 高效液相色谱法
130、thf： 四氢呋喃
131、mtbe： 甲基叔二丁醚
132、dcm： 二氯甲烷
133、dmf： 二甲基甲酰胺
134、tea： 三乙胺
135、hdpe： 高密度聚乙烯
136、nmt： 不多于
137、vol： 体积
138、akx试剂： akx
139、％a/a：(化合物(a)的峰下面积/化合物(a)和所有其他组分的组合的峰下面积)x100
140、实验方法
141、nmr方法：
142、nmr谱在于室温(25℃)操作的bruker av 400mhz光谱仪(型号：advance iiid)上获得。
143、gc方法：
144、gc分析在以下机器中的一者上进行：配备als进样器的agilent7890、6890或agilent 6890n。
145、kf方法：
146、使用akx试剂在mitsubishi ca-20或predicta om1000上进行库仑kf(卡尔费休)滴定。
147、合成实例
148、1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)
149、根据反应方案1所示的反应顺序制备1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)。
150、
151、方案1.1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)合成
152、反应方案1-步骤(a)和(b)
153、
154、将4-羟基哌啶(1)(46.0kg)在25至30℃下装入至反应器中。将1,4-二噁烷(226.0l)在25至30℃下装入至反应器中。将反应混合物搅拌5-10分钟，并且然后冷却至15至20℃。将2n naoh溶液(通过在25至30℃下在单独的反应器中将naoh(18.4kg)与冷纯化水(230.0l)混合来制备)在15至25℃下缓慢装入至反应混合物。将反应混合物搅拌5-10分钟。将50％氯甲酸苄酯的甲苯溶液(147.2l)历经1-2小时缓慢添加至反应混合物。将温度升高至25至30℃并且搅拌1-2小时。
155、将纯化水(230.0l)加入至反应混合物并且将反应混合物在25至30℃下搅拌10-15min。将mtbe(230.0l)在30至35℃下装入反应器中。将反应混合物在25至30℃下搅拌15-20分钟，并且然后静置20-30分钟。将有机层(ol-1)和水层(al-1)分离到不同的容器中并且将al-1装回到反应器中。将mtbe(230.0l)在25至30℃下装入至反应器中。将反应混合物在25至30℃下搅拌15-20分钟，并且然后静置20-30分钟。将有机层(ol-2)和水层(al-2)分离到不同的容器中。将ol-1和ol-2组合并且在25至30℃下装入至反应器中。将纯化水(138.0l)在25至30℃下装入至反应器中。将反应混合物在25至30℃下搅拌15-20分钟，并且然后静置20-30分钟。将水层(al-3)从有机层(ol-3)分离。
156、将10％ nacl溶液(通过在反应器中将nacl(13.80kg)在25至30℃下搅拌添加至纯化水(138.0l)中来制备)在25至30℃下装入至ol-3中。将反应混合物在25至30℃下搅拌15-20分钟，并且然后静置20-30分钟。将有机层(ol-4)和水层(al-4)分离到不同的容器中。用硫酸钠(23.0kg)干燥ol-4。通过布氏漏斗过滤ol-4并且用mtbe(46.0l)洗涤。ol-4在真空(650mmhg)下的40至45℃下向下蒸馏至46-92l。释放真空并且将dcm(138.0l)装入至混合物，并且将混合物在真空下的35至40℃下共蒸馏至46-92l。将混合物冷却至25至30℃并且释放真空。将dcm(552.0l)在25至30℃下装入至混合物并且将混合物搅拌5-10分钟。将反应混合物冷却至20至25℃。在20至25℃下加入tea(127.8l)。将反应混合物冷却至-5至5℃。
157、在-5至5℃下历经1-2小时缓慢装入甲磺酰氯(67.62kg)。将反应混合物升高至25至30℃并且在25至30℃下搅拌1-2小时。
158、过滤出不需要的盐，在25至30℃下用dcm(92.0l)洗涤并且在25至30℃下的真空下完全吸干。在25至30℃下将滤液装入至反应器中。将10％碳酸氢钠溶液(通过将碳酸氢钠(23.0kg)在25至30℃下添加至纯化水(230.0l)来制备)在25至30℃下装入至滤液。将反应混合物在25至30℃下搅拌15-20分钟，并且然后静置20-30分钟。将有机层(ol-5)和水层(al-5)分离到不同的容器中并且在25至30℃下将ol-5装回至反应器中。
159、将纯化水(230.0l)在25至30℃下装入至反应器中。将反应混合物在25至30℃下搅拌15-20分钟，并且然后静置20-30分钟。将有机层(ol-6)和水层(al-6)分离到不同的容器中并且在25至30℃下将ol-6装回至反应器中。将10％氯化钠溶液(通过将氯化钠(11.50kg)在25至30℃下加入至纯化水(230.0l)来制备)在25至30℃下装入至反应器。将反应混合物在25至30℃下搅拌15-20分钟，并且然后静置20-30分钟。
160、将有机层(ol-7)和水层(al-7)分离到不同的容器中。用硫酸钠(23.0kg)干燥ol-7。通过布氏漏斗过滤ol-7并且用dcm(46.0l)洗涤。ol-7在真空(650mmhg)下的40至45℃下向下蒸馏至46-92l。释放真空并且将乙酸乙酯(92.0l)装入至混合物，并且将混合物在真空下的40至45℃下共蒸馏至46-92l。将混合物冷却至30至40℃并且释放真空。将乙酸乙酯(115.0l)在30至40℃下装入至混合物，并且将混合物在30至35℃下搅拌10-15分钟。在30至35℃下将己烷(1150.0l)缓慢装入至混合物，并且将混合物在25至30℃下搅拌2-3小时。将固体在真空下在吸滤器上过滤，在25至30℃下用己烷(92.0l)洗涤并且在25至30℃下在真空下完全吸干。将固体材料在真空烘箱中在30至35℃下干燥6-8小时，每3-4小时将材料粉碎一次。
161、最终产物：4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯
162、灰白色(固体)
163、输出：121.87kg
164、收率：85.5％
165、hplc纯度：94.7％
166、1h nmr：(cdcl3 400mhz):δ1.82-1.86(m,2h),δ1.96-1.97(m,2h),δ3.03(s,3h),δ3.41-3.45(m,2h)δ3.72-3.78(m,2h),δ4.88-4.92(m,1h)δ5.13(s,2h),δ7.26-7.37(m,5h)
167、反应方案1-步骤(c、d、e)
168、
169、将dmf在氮气气氛下装入至清洁且干燥的四颈反应器(配备有机械搅拌器、氮气入口、热袋和回流冷凝器)中，并且在60至65℃下加热至回流20-30min。将温度降低至25至30℃，卸载回流的dmf并将反应器在氮气和真空下干燥。
170、将4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(3)(29.0kg)在25至30℃下装入至反应器。将dmf(145.0l)在25至30℃下装入至反应器。将反应混合物搅拌5-10分钟，冷却至15至20℃，并且然后静置20-30分钟。
171、将44.95kg碳酸铯在15至25℃下装入至反应器。将反应混合物搅拌5-10分钟。在15至25℃下装入10.56kg硫代乙酸。将反应混合物升温至45至50℃并搅拌24小时。
172、将反应混合物冷却至25至30℃。在25至30℃下真空下通过布氏漏斗过滤不需要的盐，用乙酸乙酯(145.0l)洗涤并且在25至30℃下真空下完全吸干。将滤液在25至30℃下装回至反应器并且冷却至15至20℃。将纯化水(145.0l)在15-25℃下装入至反应器并且将反应混合物搅拌5-10分钟。将乙酸乙酯(145.0l)在25至30℃下装入至反应器。将反应混合物在25至30℃下搅拌15-20分钟并且静置20-30分钟。
173、将有机层(ol-1)和水层(al-1)分离到不同的容器中。将al-1在25至30℃下装入至反应器中。在25至30℃下装入乙酸乙酯(145.0l)。将反应混合物在25至30℃搅拌15-20分钟并且静置20-30分钟。
174、将有机层(ol-2)和水层(al-2)分离到不同的容器中。将ol-1和ol-2组合并且在25至30℃下装入至反应器中。
175、将10％ nahco3溶液(通过将碳酸氢钠(14.50kg)在25至30℃下装入至纯化水(145.0l)并且充分搅拌混合来制备)在25至30℃下装入至反应器。将反应混合物在25至30℃下搅拌15-20分钟并且静置20-30分钟。
176、将有机层(ol-3)和水层(al-3)分离到不同的容器中。将ol-3在25至30℃下装入至反应器中。将10％ nacl溶液(通过将nacl(14.50kg)在25至30℃下加入至纯化水(145l)并且充分搅拌混合来制备)在25至30℃下装入至反应器。将反应混合物在25至30℃下搅拌15-20分钟并且静置20-30分钟。
177、将有机层(ol-4)和水层(al-4)分离到不同的容器中。将ol-4用硫酸钠(14.50kg)干燥，通过布氏漏斗过滤并且用乙酸乙酯(29.0l)洗涤。将滤液在反应器中完全蒸馏，直到在真空(650mmhg)下在45至50℃下没有滴落。释放真空并将混合物冷却至25至30℃。
178、将乙酸(377.0l)在25至30℃下装入至反应器。将反应混合物在25至30℃下搅拌5-10分钟。在25至30℃下装入纯化水(37.7l)。将反应混合物在25至30℃下搅拌5-10分钟，并且然后冷却至17至25℃。在18至25℃下经1-2小时缓慢分批加入n-氯代琥珀酰亚胺(33.64kg)。将反应混合物在25至30℃下搅拌1小时。
179、将反应混合物冷却至15至20℃。将纯化水(377.0l)在15至20℃下加入至反应混合物，并且将反应混合物在25至30℃下搅拌5-10分钟。将dcm(145.0l)在25至30℃下装入至反应器。将反应混合物在25至30℃下搅拌10-15分钟并且静置20-30分钟。将有机层(ol-5)和水层(al-5)分离到不同的容器中。将al-5装入至反应器。将dcm(145.0l)在25至30℃下装入至反应器。将反应混合物在25至30℃下搅拌10-15分钟并且静置20-30分钟。
180、将有机层(ol-6)和水层(al-6)分离到不同的容器中。将ol-5和ol-6组合并且在25至30℃下装入至反应器中。将纯化水(145.0l)在25至30℃下装入至反应器。将反应混合物在25至30℃下搅拌5-10分钟并且静置25-30分钟。
181、将有机层(ol-7)和水层(al-7)分离到不同的容器中。将ol-7装入至反应器。将2％碳酸氢钠溶液(通过添加碳酸氢钠(8.70kg)和纯化水(435.0l)并且分成等体积的三份来制备)的第一部分在25至30℃下装入至反应器。将反应混合物在25至30℃下搅拌5-10分钟并且静置25-30分钟。
182、将有机层(ol-8)和水层(al-8)分离到不同的容器中。将ol-8装入至反应器。将上述2％碳酸氢钠溶液的第二部分在25至30℃下装入至反应器。将反应混合物在25至30℃下搅拌5-10分钟并且静置25-30分钟。
183、将有机层(ol-9)和水层(al-9)分离到不同的容器中。将ol-9装入至反应器。将上述2％碳酸氢钠溶液的第三部分在25至30℃下装入至反应器。将反应混合物在25至30℃下搅拌5-10分钟并且静置25-30分钟。
184、将有机层(ol-10)和水层(al-10)分离到不同的容器中。将ol-10用硫酸钠(14.50kg)干燥，在25至30℃下过滤，并且用dcm(29.0l)洗涤。将滤液在25至30℃下装入至反应器。
185、将反应混合物冷却至-40至-30℃并且用氨气吹扫2-3小时。将温度升高至25至30℃并且在25至30℃下搅拌10-12小时。
186、在25至30℃下在真空下过滤不需要的盐，用dcm(14.50l)洗涤并且完全吸干。将滤液在25至30℃下装入至干净并且干燥的反应器中并且用硫酸钠(14.50kg)干燥。将混合物在25至30℃下过滤并且用dcm(14.50l)洗涤硫酸钠。将混合物通过0.2微米滤筒装入干净并且干燥的反应器中，并且在35至40℃下在真空下向下蒸馏至29-58l。
187、释放真空并且将反应混合物冷却至25至30℃。将乙酸乙酯(58.0l)在25至30℃下装入至反应器，并且将混合物在35至40℃下在真空下向下蒸馏至29-58l。释放真空并且将反应混合物冷却至25至30℃。将乙酸乙酯(72.5l)在25至30℃下装入至反应器并且将混合物在25至30℃下搅拌30min。将己烷(36.25l)在25至30℃下装入至反应器，并且将混合物在25至30℃下搅拌1-2小时。在25至30℃下在真空下过滤固体，用己烷(58.0l)洗涤并且完全吸干。
188、输出：11.0kg
189、收率：39.85％
190、hplc纯度：90.5％
191、纯化
192、将湿材料(6)(53.95kg)在25至30℃下装入至干净并且干燥的反应器中。在25至30℃下装入dcm(580l)并且将混合物在25至30℃下搅拌5-10分钟。在25至30℃下装入甲醇(25.0l)并且将混合物在25至30℃下搅拌5-10分钟。在25至30℃下装入中性氧化铝(174.0kg)并且将混合物在25至30℃下搅拌1小时。在25至30℃下过滤中性氧化铝。用dcm(150.0l)洗涤盐。将滤液在25至30℃下装入至干净并且干燥的反应器中。在25至30℃下装入己烷(1050l)并且将混合物在25至30℃下搅拌1-2小时。在25至30℃下在真空下过滤沉淀物，用己烷(116.0l)洗涤并且完全吸干。将湿材料在30至35℃下在真空下干燥6-8小时，每3小时粉碎一次。
193、最终产物：1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺
194、白色(固体粉末)
195、输出：41.60kg
196、收率：41.80％
197、hplc纯度：96.1％
198、1h nmr：(dmso 400mhz):δ1.41-1.51(m,2h),δ1.99-2.01(m,2h),δ2.50-286(m,2h),δ3.022-3.05(m,1h)δ4.08-4.11(m,2h),δ5.75(s,2h)δ6.78(s,2h),δ7.40-7.30(m,5h)
199、反应方案1步骤(f)
200、
201、将1-(苄基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺(6)(21.85kg)装入至容器，然后用氮气吹扫。将乙腈(不含丙腈)(109.8kg)和纯化水(65.0l)装入至容器并且将温度调节至15至25℃。在15至25℃下对容器进行真空/氮气吹扫三次，并且然后装入有碳载氢氧化钯(20wt％；50％水)(0.455kg)。在15至25℃下对容器进行真空/氮气吹扫三次。在15至25℃下对容器进行真空/氢气吹扫三次并且保持在氢气气氛下(约1巴绝对压力)。搅拌反应混合物直至完全。
202、在15至25℃下对容器进行真空/氮气吹扫三次，并且然后在15至25℃下装入有碳载氢氧化钯(20wt％；50％水)(2.265kg)。在15至25℃下对容器进行真空/氮气吹扫三次。在15至25℃下对容器进行真空/氢气吹扫三次并且保持在氢气气氛下(约1巴绝对压力)。将反应混合物在15至25℃下搅拌直至完全。
203、在15至25℃下搅拌反应混合物直至完全。
204、一旦gc确认反应完成，就用氮气吹扫容器，并且在15至25℃下通过1μm过滤器过滤反应混合物以去除催化剂。将滤饼用预混合的纯化水和乙腈在15至25℃下洗涤两次。
205、滤液装入有脱色炭(活化的)(4.40kg)并且在15至25℃下搅拌至少60分钟(目标60至120分钟)。在15至25℃下将混合物通过1μm过滤器过滤以去除木炭。将滤饼用预混合的纯化水和乙腈在15至25℃下洗涤两次。滤液装入有siliamets硫醇40-63μm (4.515kg)并且在15至25℃下搅拌至少60分钟(目标60至120分钟)。在15至25℃下将混合物通过0.6μm过滤器过滤以去除siliamets硫醇。将滤饼用预混合的纯化水和乙腈在15至25℃下洗涤两次。
206、将滤液装入至容器并且调节至50至60℃，在50至60℃下减压浓缩至约110l。在50至60℃下装入正丁醇(89.8kg)并且将混合物在50至60℃下减压浓缩至约110l。在50至60℃下装入正丁醇(86.9kg)并且将混合物在50至60℃下减压浓缩至约110l。在50至60℃下装入正丁醇(88.4kg)并且将混合物在50至60℃下减压浓缩至约90l。
207、将温度调节至15至25℃并且在15至25℃下装入乙酸乙酯(98.6kg)。历经至少60分钟(目标60至120分钟)将反应混合物冷却至-2至+2℃。将混合物在-2至2℃下搅拌至少4小时(目标4至6小时)。在-2至2℃下将固体在20μm滤布上过滤并且在-2至2℃下用乙酸乙酯(38.1kg和39.9kg)洗涤两次。
208、将固体在氮气流下在高达60℃下干燥直至正丁醇含量≤0.5％w/w并且乙酸乙酯含量≤0.5％w/w(通过1h nmr光谱测量)。使用1h nmr光谱测量并且分析固体1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)的干燥重量。
209、最终产物：1-乙基-4-哌啶磺酰胺
210、输出：12.00kg
211、收率：85％
212、gc纯度：99.7％
213、nmr纯度：98.7％
214、1h nmr：(dmso)0.95(t),1.55(dq),1.80(app t),1.95(app d),2.30(q),2.75(m),2.90(app d)
215、1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)
216、根据反应方案2所示的反应顺序制备1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)。
217、
218、方案2.1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)的合成
219、反应方案2-步骤(a)
220、
221、将dcm(385l)和alcl3(99.86kg)在25至30℃下在氮气气氛下装入至反应器、即干净并且干燥的搪玻璃反应器中。将反应混合物冷却至-10℃。
222、在-10至-5℃下在氮气气氛下缓慢加入3-氯丙酰氯(90.99kg)。将反应混合物在氮气气氛下在10℃下保持30分钟。然后在氮气气氛下在-10至-5℃下将2,3-二氢-1h-茚(8)(77.00kg)缓慢加入至反应混合物。
223、将反应混合物在10至15℃下保持2小时。
224、反应完成后，将反应混合物在0至10℃下缓慢加入至6n氢氯酸溶液(由水(308l)和浓氢氯酸(308l)制备)中。加入dcm(231l)并且将反应混合物温度升高至30至35℃。将反应混合物在30至35℃下搅拌30分钟并且使其在30至35℃下静置30分钟。分离各层并且将有机层(ol-1)放在一边。在25至30℃下将dcm(231l)装入至水层。将反应混合物在25至30℃下搅拌30分钟并且使其在25至30℃下静置30分钟。分离各层(水层(al-1)和有机层(ol-2))并且将al-1放在一边。ol-1和ol-2在25至30℃下混合。将软化水(385l)加入至组合的有机层。将混合物在25至30℃下搅拌30分钟，并且在25至30℃下静置30分钟。分离各层(水层(al-2)和有机层(ol-3))并且将al-2放在一边。
225、将10％饱和碳酸氢钠溶液(由软化水(385l)和碳酸氢钠(38.5kg)制备)在25至30℃下装入至ol-3。将反应混合物在25至30℃下搅拌30分钟并且使其在25至30℃下静置30分钟。分离各层(水层(al-3)和有机层(ol-4))并且将al-3放在一边。将ol-4经无水na2so4(38.5kg)干燥并且在25至30℃下用dcm(150l)洗涤无水na2so4。
226、在低于35至40℃下在真空下蒸馏溶剂，直至剩余5％。将正己烷(308l)在35至40℃下装入至反应混合物中，并在35至40℃下将溶剂完全蒸馏直至不形成冷凝滴。将正-己烷(150l)在35至40℃下装入至反应混合物，并且将反应混合物冷却至5至10℃并且在5至10℃下保持30分钟。
227、过滤固体产物，用冷却的己烷(77l)洗涤，并且在40至45℃的热风烘箱中干燥6小时以得到产物。
228、最终产物：3-氯-1-(2,3-二氢-1h-茚-5-基)丙-1-酮(9)
229、输出：120.5kg
230、收率：88.63％
231、hplc纯度：99.3％
232、水分含量：0.09％
233、1h nmr：(500mhz,cdcl3):δ7.81(s,1h),7.76(d,1h),7.31(d,1h),3.93(t,2h),3.45(t,2h),2.97(t,4h),2.15(q,2h)
234、反应方案2-步骤(b)和步骤(c)
235、
236、将硫酸(300.0l)在25至30℃下装入至2.0kl干净并且干燥的玻璃衬里反应器中。在25至30℃下分批装入3-氯-1-(2,3-二氢-1h-茚-5-基)丙-1-酮(9)(60.0kg)并且将反应混合物在25至30℃下保持30分钟。将反应混合物缓慢加热至65至70℃并且在65至70℃下保持24小时。通过hplc证实不存在3-氯-1-(2,3-二氢-1h-茚-5-基)丙-1-酮(9)(限值：≤1.0％)。
237、然后将反应混合物冷却至0至5℃。在0至5℃下缓慢添加硝化混合物*1，并且将反应混合物在0至5℃下保持1小时。将反应混合物保持在0至5℃下。
238、将软化水(900.0l)在25至30℃下装入至2.0kl干净并且干燥的玻璃衬里反应器中。将水冷却至0至5℃。将反应混合物在0至5℃下缓慢加入至反应器。加入甲苯(480.0l)并且将温度升高至30至35℃。将反应混合物在30至35℃下保持30分钟并且在30至35℃下静置30分钟。将反应混合物通过床(用(6.0kg)和甲苯(30.0l)制备)过滤。用甲苯(60.0l)洗涤床。过滤固体并且吸干30min。
239、将反应混合物装入至2.0kl干净并且干燥的玻璃衬里反应器。将反应混合物在30至35℃下搅拌30分钟。分离各层(水层(al-1)和有机层(ol-1))并且将ol-1放在一边。将甲苯(60.0l)装入至al-1。将混合物在35至40℃下搅拌30分钟，并且在35至40℃下静置30分钟。分离各层(水层(al-2)和有机层(ol-2))并且将ol-2放在一边。ol-1和ol-2组合以形成ol-3。
240、将5％饱和碳酸氢钠溶液(由软化水(300.0l)和碳酸氢钠(15.0kg)制备)在30至35℃下缓慢装入至ol-3。将反应混合物在35至40℃下搅拌30分钟并且使其在35至40℃下静置30分钟。将反应混合物通过床(用(6.0kg)和软化水(60.0l)制备)过滤。用甲苯(60.0l)洗涤床。
241、将反应混合物装入至3.0kl干净并且干燥的玻璃衬里反应器。将反应混合物在30至35℃下搅拌30分钟。分离各层(水层(al-3)和有机层(ol-4))并且将ol-4放在一边。
242、将甲苯(60.0l)装入至al-3。分离各层(水层(al-4)和有机层(ol-5))并且将ol-5放在一边。ol-4和ol-5组合以形成ol-6。盐水溶液(由软化水(300.0l)和氯化钠(12.0kg)在25至30℃下制备。将反应混合物在30至35℃下搅拌30分钟并且在30至35℃下静置30分钟。分离各层(水层(al-5)和有机层(ol-7))并且将ol-7放在一边。将ol-7用无水na2so4(9.0kg)干燥，并且在25至30℃下用甲苯(30.0l)洗涤无水na2so4。在低于40至45℃下在真空下蒸馏溶剂，直至剩余5％。在40至45℃下将甲醇(60.0l)装入至反应混合物并且减少至60l的反应物料。
243、在40至45℃下将甲醇(120.0l)装入至反应混合物，并且将反应混合物冷却至5至10℃并且在5至10℃下保持30分钟。过滤固体产物，用冷却的甲醇(30.0l)洗涤，并且在40至45℃的热风烘箱中干燥6小时以得到产物。
244、*1：为了制备硝化混合物，将硫酸(27.0l)在25至30℃下装入至160l干净并且干燥的搪玻璃反应器中。将反应混合物冷却至0至5℃。在0至5℃下缓慢加入硝酸(27.0l)并且将反应混合物在0至5℃下保持30分钟以提供硝化混合物。
245、最终产物：8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(11a)和4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(11b)
246、组合输出(11a+11b)：38.87kg
247、组合收益(11a+11b)：62.24％
248、重量比(11a:11b)：9:1
249、hplc纯度：95.9％
250、水分含量：0.19％
251、1h nmr：(500mhz,cdcl3):δ7.44(s,1h),2.21(m,2h),2.78(t,2h),3.02(m,4h),3.13(t,2h)
252、反应方案2-步骤(d)
253、
254、将8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(11a)和4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-1-酮(11b)(9:1比例；27.0kg)在25至30℃下装入至600l干净并且干燥的压力反应器中。
255、在25至30℃下装入甲醇(270l)。在25至30℃下缓慢装入甲磺酸(14.3kg)并且将反应混合物保持30分钟。添加15％ pd(oh)2浆料(60％湿)*2。
256、将反应混合物在真空下脱气并且充入氩气气氛(0.5kg)三次。将反应混合物在真空下脱气并且充入氢气气氛(0.5kg)三次。然后，在室温下将反应混合物在氢气气氛(100psi)下搅拌32小时。
257、反应完成后，将反应混合物冷却至25至30℃。将反应混合物在真空下脱气并且充入氮气气氛(0.5kg)三次。
258、将反应混合物通过糖果过滤器过滤以去除pd(oh)2，然后通过微滤器过滤并且用甲醇(54l)洗涤床。在低于45至50℃的真空下蒸馏掉95％的溶剂。在25至30℃下将软化水(135l)装入至反应混合物中并且保持30分钟。将反应混合物冷却至5-10℃。用2n naoh水溶液(由naoh(6.48kg)和软化水(81l)制备)将ph调节至约9-10，并且将反应混合物搅拌30分钟。然后将甲苯(135l)装入至反应混合物并且将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物再搅拌30分钟，同时使温度达到25至30℃。让反应混合物静置30分钟，同时将温度保持在25至30℃。
259、将反应混合物通过床(用(5.4kg)和甲苯(13.5l)制备)过滤。用甲苯(54l)洗涤床。
260、分离各层(水层(al-1)和有机层(ol-1))并且将ol-1放在一边。在25至30℃下将甲苯(54l)加入至al-1。将反应混合物在25至30℃下搅拌30分钟并且使其在25至30℃下静置30分钟。分离各层(水层(al-2)和有机层(ol-2))并且将al-2放在一边。在25至30℃下将甲苯(54l)加入至al-1。在25至30℃下将盐水溶液(用软化水(135l)和氯化钠(54kg)制备)装入至合并的有机层(ol-1和ol-2)。将反应混合物在25至30℃下搅拌30分钟并且使其在25至30℃下静置30分钟。
261、分离各层(水层(al-3)和有机层(ol-3))并且将al-3放在一边。将木炭(1.3kg)加入至ol-3并且将温度升高至35至40℃并且在35至40℃下保持30分钟。在35至40℃下将反应混合物通过床(用(5.4kg)和甲苯(54l)制备)过滤。用甲苯(54l)洗涤床。有机层经无水na2so4(13.5kg)干燥。用甲苯(27l)洗涤na2so4。
262、在低于35至40℃下在真空下蒸馏溶剂，直至剩余5％。在35至40℃下将甲醇(40.5l)装入至反应混合物并且蒸馏直至剩余5％。在35至40℃下将甲醇(97.2l)和水(10.8l)装入至反应混合物。将反应混合物加热至50至55℃，在50至55℃下搅拌1小时，缓慢冷却至0至5℃并且在0至5℃下保持30分钟。
263、将固体产物过滤并且用冷甲醇(13.5l)洗涤，并且在40至45℃的热风烘箱中干燥6小时以得到产物。
264、*2：为了制备15％ pd(oh)2浆料，将碳载20％ pd(oh)2(60％湿；4.05kg)加入至甲醇(27l)。
265、最终产物：1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)
266、输出：11.3kg
267、收率：41.85％
268、hplc纯度：98.1％
269、水分含量：0.10
270、1h nmr：(400mhz,dmso-d6):δ6.38(s,1h),4.45(s,2h),2.75(t,4h),2.58(t,4h),1.98(t,4h)。
271、1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)的纯化(a)
272、将1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)(54.5kg)在25至30℃下装入至250l干净并且干燥的反应器中。在25至30℃下装入甲苯(27.2l)并且将反应混合物在25至30℃下搅拌30分钟。在25至30℃下将甲醇(163l)装入至反应混合物。将反应混合物在25至30℃下搅拌30分钟，冷却至-5至0℃，并且在-5至0℃下搅拌30分钟。过滤固体产物，用冷甲醇(54.5l)洗涤，并且在40至45℃下干燥6小时。
273、最终产物：1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)
274、输出：40.5kg
275、收率：74.31％
276、hplc纯度：99.5％
277、水分含量：0.3％
278、1h nmr：(400mhz,dmso-d6):δ6.33(s,1h),4.53(s,2h),2.72(t,4h),2.57(t,4h),1.98(t,4h)。
279、1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(钾盐)(14)
280、
281、反应方案3(14)的合成：
282、以分批方式制备的1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺-异氰酸酯(13)：
283、将1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)(1.00g，1.00当量)在50ml反应器中于10–20℃下溶解于甲苯(9.60g)中。加入n,n-二异丙基乙胺(2.25g，3.00当量)，然后在3分钟内加入20wt％光气溶液(4.28g，1.50当量)，并将形成的悬浮液在10–20℃下进一步搅拌30分钟。将反应混合物用饱和nahco3溶液(5.0ml)和水(5.0ml)洗涤。分离各层，得到1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺-异氰酸酯的甲苯溶液(ol-1，约20ml，含有1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)(5.77mmol))。将获得的溶液ol-1用于下一步骤(二环戊二烯并苯胺-异氰酸酯(12)与1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)的偶合)，产生约80％总产率的(14)。
284、以流动方式制备1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺-异氰酸酯(13)：
285、进料溶液的制备：
286、进料溶液a：将1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)(43.31g)溶解在甲苯(206.69g)中，得到0.90m溶液。
287、进料溶液b：将碳酸钾(103.5g)溶解在水(950g)中，得到0.75m溶液。
288、进料a(0.70ml/min，1.10当量)、20％w/w光气甲苯溶液(0.45ml/min，1.50当量)和进料b溶液(2.35ml/min，3.10当量)在0至10℃(内部温度)下同时给入反应器1(约25ml)中。在反应器1中的停留时间为5–10分钟。将来自反应器1的双相溶液连续泵出并连续分离各层，得到含有1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺异氰酸酯(13)的有机层(ol-1)和引导至废料的水层(al-1)。在稳态下在81分钟内收集有机层ol-1，得到约90ml的1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)(51mmol)。将获得的溶液ol-1用于下一步。
289、二环戊二烯并苯胺-异氰酸酯(12)与1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)的偶联：
290、将1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)(8.88g，46mmol，1.0当量)装入至容器。将四氢呋喃(62.52g)装入到容器中并将混合物调节至20至25℃。将混合物在20至25℃下搅拌至少20分钟，直至团块消失并形成均匀悬浮液。将叔丁醇钾(1.05m，43.98ml，46mmol)在90至120分钟内装入到容器中，将温度保持在20至25℃，并将混合物在20至25℃搅拌2至4小时，得到浓稠的白色悬浮液。
291、将以分批或流动方式制备的含有1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺-异氰酸酯(13)的有机层ol-1(51mmol的1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(12)，约90ml)通过保持在20–25℃经2小时添加到形成的白色甲苯悬浮液中。反应混合物很快变成可充分搅拌的悬浮液，并且在添加结束时变成稍微混浊的棕色溶液。将反应混合物在20至25℃下再搅拌1-2小时。通过kf分析水含量，并通过lc/ms或hplc分析确认1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺的转化率(典型的>95％)。任选地，通过硅藻土层(g3过滤器)进行澄清过滤。在25至40℃下经2小时将水(4.44g，0.5v)逐滴添加到反应混合物中。固体在约0.5–1wt％含水量时开始结晶。给料结束时形成悬浮液。经1小时将反应混合物冷却至0至5℃(it)并在0至5℃下进一步搅拌16小时。通过g3过滤器过滤固体并用甲苯/thf(按体积计1/1，44.4ml)混合物洗涤。
292、将固体在高达50℃、10–20毫巴的氮气流下干燥12小时。使用1hnmr光谱和hplc测量、鉴定和分析粗固体的干燥重量。
293、最终产物：1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)-氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(钾盐)(14)
294、输出：约16.0g
295、产量：约80％
296、nmr纯度：＞97％
297、hplc纯度：＞99％
298、1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)-氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(钾盐)(14)的重结晶
299、将粗1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(钾盐)(14)(15.00g)装入至反应容器。将甲醇(33.55g)、随后是乙腈(33.55g)装入至容器，根据需要将温度调节至15至25℃，同时搅拌10至20分钟(直至形成不存在固体块的均匀混浊溶液)。在15至25℃下将溶液通过1μm过滤器过滤。在15至25℃下用甲醇/乙腈混合物(7.59g)洗涤过滤器，并进一步添加乙腈(64.0g)，随后添加在乙腈(约1g)中的(14)的晶种(0.138g)。形成悬浮液。
300、将溶液在25至35℃下浓缩至约122ml。将乙腈(54.32g)装入至该混合物并将溶液在25至35℃下浓缩至约122l。将乙腈(52.53g)装入至该混合物并将该混合物在≤35℃下浓缩至约122ml。分析混合物的残余甲醇含量。通过标准≤0.3％w/w甲醇。将乙腈(53.45g)装入至容器并且将温度调节至15至25℃。将浆料在15至25℃下老化至少1小时(目标1至2小时)，然后在15至25℃下用20μm布过滤。将滤饼在15至25℃下用乙腈(43.39g)洗涤两次。在高达50℃在氮气流下干燥固体，产生13.75g(92％)的白色固体。
301、最终产物：1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)-氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(钾盐)(14)
302、输出：13.75g
303、收率：92％
304、hplc纯度：99.7％。
1.一种制备化合物(c)或其盐的方法，所述方法包括在溶剂和碱存在下使化合物(a)与化合物(b)接触以获得化合物(c)或其盐的步骤
2.根据权利要求1所述的方法，其中用于使化合物(a)与化合物(b)接触的所述溶剂选自甲苯、苯甲醚、环戊基甲醚、乙苯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、2-甲基四氢呋喃、水、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈、叔丁基甲醚、n-甲基吡咯烷、n-乙基吡咯烷酮、庚烷、环己烷、丙酮或其任意组合。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中用于使化合物(a)与化合物(b)接触的所述溶剂为甲苯、或者甲苯与水、叔丁醇、四氢呋喃、二甲基亚砜或乙腈的组合。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中用于使化合物(a)与化合物(b)接触的所述溶剂为甲苯和四氢呋喃。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中用于使化合物(a)与化合物(b)接触的所述碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾或任何其他碱性钾盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中用于使化合物(a)与化合物(b)接触的所述碱选自叔丁醇钾或氢氧化钾。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中用于使化合物(a)与化合物(b)接触的所述碱为叔丁醇钾。
8.一种制备化合物(b)的方法，其中将化合物(d)转化为化合物(b)：
9.根据权利要求8所述的方法，其中在碱和溶剂存在下，使用化合物(d)与光气、三光气、羰基二咪唑或二碳酸二叔丁酯的反应混合物来将化合物(d)转化为化合物b。
10.根据权利要求9所述的方法，其中
11.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中
12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中所述溶剂为甲苯和/或水，并且所述碱为n,n-二异丙基乙胺、三甲胺或碳酸钾。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法，其中所述溶剂为甲苯，并且所述碱为n,n-二异丙基乙胺或碳酸钾。
14.根据权利要求8至13中任一项所述的方法，其中使用水溶液洗涤所述反应混合物以获得在有机溶剂中的化合物(b)。
15.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中化合物(b)是通过根据权利要求8至14中任一项所述的方法制备的。
16.根据权利要求8至15中任一项所述的方法，其中化合物(b)是通过分批法或以连续方式制备的。
17.根据权利要求8至15中任一项所述的方法，其中所述方法是以连续方式进行的。
18.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中使用反溶剂分离化合物(c)。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述反溶剂选自乙腈、任何醇或水。
20.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中使用洗涤溶剂分离化合物(c)。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述洗涤溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜或乙腈。
22.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中获得化合物(b)和化合物(c)的方法是经叠嵌的。
23.一种化合物(c)或其盐，其通过根据权利要求1至7或18至22中任一项所述的方法制备。
24.根据权利要求8至17中任一项所述的方法，其中化合物(d)经由以下步骤制备：
25.根据权利要求1至7、或18至22、或24中任一项所述的方法，其中化合物(a)经由以下步骤制备：
26.一种药物组合物，其包含根据权利要求23所述的化合物(c)或其盐、以及药用赋形剂。
