本发明属于放射性药物制备领域，特别是涉及靶向丁酰胆碱酯酶(bche)的放射性药物的制备领域，更为具体的说是涉及一种小分子抑制剂及放射性靶向抑制剂、制备方法与应用。
背景技术：
1、随着我国人口老龄化进程的加速，神经退行性疾病的患者显著增加，尤其是阿尔茨海默病（aizheimer's disease, ad）及相关认知障碍。ad的发病率和死亡率快速上升，目前已成为中国城乡居民中排名第五的死因。ad的发病原因复杂，胆碱能假说是最早试图解释ad发病机制的假说。早期ad或正常神经系统中，丁酰胆碱酯酶(bche)的水平和功能不会发生显著变化。研究人员通过共聚焦研究发现，bche与ad患者大脑中具有神经毒性的β-淀粉样蛋白斑密切相关，因此bche可能促进β-淀粉样蛋白的毒性。随着ad的病情恶化，神经元严重受损，乙酰胆碱酯酶(ache)水平下降，而作为ache的补偿酶，bche水平会显著上升。因此，针对bche靶点设计放射性标记的靶向抑制剂，对诊断ad的疾病进展和评估治疗效果具有重要的临床意义。目前中国ad的诊断方法中，神经影像学诊断主要包括β-淀粉样蛋白pet（如18f-av-45）、tau-pet（如18f-av-1451、18f-apn-1607）以及葡萄糖代谢pet（18f-fdg），缺少特异性靶向bche的放射性靶向抑制剂。
技术实现思路
1、基于上述背景，本发明主要目的在于提供一种新型靶向bche的小分子抑制剂及其制备方法与应用。
2、本发明的目的之二在于提供一种靶向bche的放射性靶向抑制剂及其制备方法与应用。
3、为实现上述目的，本发明构建了一种小分子抑制剂中间体，所述中间体的结构式如下：
4、式i，其中，a1、a2独立地选自ch或n，且a1、a2不能同时为n；r选自–br1r2、卤素、–nr3r4中的任意一种；所述r1和r2独立地选自羟基、c1~c10烷氧基，或者–br1r2为频哪醇硼酸酯基团；所述r3和r4独立地选自c1~c10烷基。
5、进一步地，所述r1和r2独立地选自羟基、甲氧基、乙氧基，或者–br1r2为频哪醇硼酸酯基团；所述r3和r4独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基中的任意一种。
6、进一步地，所述a1为ch，a2为n；所述r选自、–b(oh)2、f、cl、br、i、–nme2、–net2中的任意一种。
7、在此基础上，本发明进一步提供式i所示化合物的制备方法，具体合成路线为：
8、；
9、其中，所述r’选自boc、cbz、fmoc、tos、bn中的任意一种；a1、a2独立地选自ch或n，且a1、a2不能同时为n。
10、进一步地，所述式i所示化合物的制备方法包括以下步骤：
11、i.化合物b经氨基保护反应得到化合物c；
12、ii.化合物c和化合物d在碱和缩合剂作用下得到化合物e；
13、iii.化合物e经酸作用脱去氨基保护基，得到化合物f；
14、iv.化合物f和化合物a在碱作用下得到化合物i。
15、进一步地，步骤i中，所用氨基保护试剂选自叔丁氧羰基(boc)氨基保护剂、苄氧羰基(cbz)氨基保护剂、笏甲氧羰基(fmoc)氨基保护剂、对甲苯磺酰基(tos)氨基保护剂或苄基氨基保护剂中的任意一种；进一步地，所用氨基保护试剂选自boc2o、cbz-cl、fmoc-cl或tscl中的任意一种。
16、进一步地，步骤ii中，所述碱选自三乙胺或dipea；所述缩合剂为hbtu、hobt或hatu中的一种或两种的组合物；所用溶剂为dcm或dmf，在氮气保护下反应，化合物c、化合物d、碱和缩合剂的摩尔比为1：(1~1.5)：(1~2)：(1~2)。
17、优选地，所述碱为dipea；所述缩合剂为hatu；所用溶剂为dcm，在氮气保护下反应，化合物c、化合物d、碱和缩合剂的摩尔比为1：1：1.5：1.5。
18、进一步地，步骤iv中，所述碱选自三乙胺或dipea；所用溶剂选自dmf、dmso或四氢呋喃中的任意一种；其中化合物a、化合物f和碱的摩尔比为1：(1~2)：(1~2)。
19、优选地，所述碱为三乙胺；所用溶剂为四氢呋喃；化合物a、化合物f和碱的摩尔比为1：1：1。
20、本发明还提供一种小分子抑制剂，所述小分子抑制剂的结构式如下：
21、式ii，其中，a1、a2独立地选自ch或n，且a1、a2不能同时为n；lg选自–br1r2、–snr3r4r5或–r3r4r5n+x-；当lg选自–br1r2，式ii结构式即为式i结构式；所述r3、r4和r5独立地选自c1~c10烷基；所述x-为阴离子。
22、进一步地，所述r1和r2独立地选自羟基、甲氧基、乙氧基，或者–br1r2为频哪醇硼酸酯基团；所述r3、r4和r5独立地甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基中的任意一种；所述x-选自i-、tfo-、mso-、hco3-、oh-中的任意一种。
23、进一步地，所述lg选自、–b(oh)2、–snme3、–snet3、–me3n+i-、–me3n+tfo-、–et3n+mso-、–et3n+oh-中的任意一种。
24、具体地，所述小分子抑制剂选自下述结构式所示化合物中的任意一种：
25、、、、、、、、、、 、、和。
26、更为具体地，所述小分子抑制剂为。
27、在此基础上，本发明进一步提供式ii所示化合物的制备方法，具体合成路线为：
28、；
29、当lg为–snr3r4r5时，式i中的r为卤素，式i经有机锡反应得到式ii结构式；
30、当lg为–r3r4r5n+x-时，式i中的r为–nr3r4，式i经烷基化反应得到式ii结构式。
31、进一步地，所述有机锡反应使用的试剂选自六甲基二锡、三甲基锡锂或三甲基锡钠。
32、进一步地，所述烷基化反应使用的试剂选自三氟甲磺酸甲酯、甲磺酸酯、碘甲烷、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯。
33、本发明还提供一种放射性靶向抑制剂，所述放射性靶向抑制剂的结构式如下：
34、式iii，其中，a1、a2独立地选自ch或n，且a1、a2不能同时为n；rn选自18f、123i、124i、125i、131i、211at中的任意一种。
35、进一步地，所述rn为18f。
36、优选地，所述放射性靶向抑制剂为。
37、在此基础上，本发明进一步提供式iii所示化合物的制备方法为小分子抑制剂ii经放射性核素标记后得到得到式iii所述放射性靶向抑制剂。
38、进一步地，所述小分子抑制剂ii通过亲核芳香取代反应得到所述放射性靶向抑制剂。
39、进一步地，所述反应在碱的作用下得到所述放射性靶向抑制剂，所述碱选自吡啶、碳酸铯、khco3、k2co3、kotf、甲基磺酸钾、et4nhco3、et4noh、et4nf、et4notf、bu4nhco3、bu4noh、bu4nf、bu4notf中的一种或两种的组合物。优选地，所述碱选自吡啶、bu4nhco3、kotf、k2co3、et4notf中的一种或两种的组合物。更优选地，所述碱选自kotf、k2co3、et4notf中的一种或两种的组合物。
40、进一步地，所述反应还可以使用催化剂，所述催化剂为铜基催化剂，所述铜基催化剂选自cu(otf)2(py)4、cu(otf)2中的任意一种。优选地，所述催化剂为cu(otf)2(py)4。
41、进一步地，所述反应所用反应溶剂选自dma、dmso、正丁醇、dmf、乙腈、甲苯、二甲苯、苯中的任意一种；优选地，所用反应溶剂选自dma、dmf和dmso中的任意一种；更优选地，所用反应溶剂为dma。
42、进一步地，所述反应温度为100℃~150℃；优选地，所述反应温度为100~130℃。
43、本发明还提供了上述小分子抑制剂ii或放射性靶向抑制剂iii在制备用于阿尔茨海默病的pet成像诊断或治疗药物中的应用。
44、本发明具有以下有益效果：本发明构建了一种全新的小分子抑制剂，并用于放射性标记形成放射性靶向抑制剂。本发明的放射性靶向抑制剂血脑屏障突破能力强、靶向能力好，对诊断ad的病理分期和评估治疗效果具有重要的临床意义。
1.一种小分子抑制剂中间体，其特征在于，结构式如下：
2.根据权利要求1所述的小分子抑制剂中间体，其特征在于，所述a1为ch，a2为n；所述r选自、–b(oh)2、f、cl、br、i、–nme2、–net2中的任意一种。
3.权利要求1所述的小分子抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，具体合成路线为：
4.一种小分子抑制剂，其特征在于，结构式如下：
5.根据权利要求4所述的小分子抑制剂，其特征在于，所述lg选自、–b(oh)2、–snme3、–snet3、–me3n+i-、–me3n+tfo-、–et3n+mso-、–et3n+oh-中的任意一种。
6.权利要求4所述的小分子抑制剂的制备方法，其特征在于，具体路线为：
7.一种放射性靶向抑制剂，其特征在于，结构式如下：
8.根据权利要求7所述的放射性靶向抑制剂，其特征在于，所述rn为18f。
9.权利要求7所述的放射性靶向抑制剂的制备方法，其特征在于，权利要求4所述的小分子抑制剂经放射性核素标记后得到式iii所述放射性靶向抑制剂。
10.根据权利要求4所述的小分子抑制剂或权利要求7所述的放射性靶向抑制剂在制备用于阿尔茨海默病的pet成像诊断或治疗药物中的应用。
