本发明属于生物医药，具体涉及hrh2抑制剂联合csf1r抑制剂在制备治疗外周t细胞淋巴瘤药物中的应用。
背景技术：
1、外周t细胞淋巴瘤(peripheral t-cell lymphoma,ptcl)是一组起源于成熟t细胞的淋巴造血系统肿瘤，临床多呈高度侵袭性，复发率高，5年总生存率低于30％。根据who分类，ptcl包含多种不同亚型，常见亚型为血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)、ptcl-非特指型(ptcl-nos)、间变性大细胞淋巴瘤(alcl)。ptcl肿瘤组织构成复杂且具有高度异质性，肿瘤细胞的增殖高度依赖微环境。
2、目前临床上ptcl一线治疗仍然是以chop方案(环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松)为基础的化疗方案，治疗反应率低，复发率高。近年来组蛋白去乙酰化酶抑制剂、维布妥昔单抗和pi3k抑制剂等新药的使用一定程度提高了缓解率，但总体预后仍未有明显改善，进一步发掘有效靶点并设计联合治疗策略对于有效改善ptcl患者生存具有重要意义。然而目前关于ptcl发生发展及复发耐药仍有诸多机制尚未阐明，亟需全面系统地解析ptcl肿瘤及免疫微环境特征。肿瘤细胞的异质性改变以及药物压力下的肿瘤微环境(tumormicroenvironment,tme)重塑是导致肿瘤复发和耐药的根源。深入探讨炎性环境在ptcl中的作用以及靶向炎症治疗或为优化ptcl临床治疗方案提供新的选择。
3、肿瘤微环境中的巨噬细胞在疾病进展中发挥重要作用，m1和m2巨噬细胞处于一种平衡状态，当组织微环境中某些特定的细胞因子水平发生变化时，巨噬细胞会倾向于m1型或m2型，进而介导抑制性免疫微环境，促进疾病进展。淋巴瘤微环境对疾病发生发展和临床预后至关重要。研究表明，弥漫大b细胞淋巴瘤(dlbcl)组织中t细胞表面pd-1表达和肿瘤浸润型t细胞缺失均与患者预后显著相关；m2型巨噬细胞可以通过调控免疫检查点相关通路影响t细胞抗肿瘤活性；滤泡性淋巴瘤(fl)中cd4+t细胞的缺乏对于预测治疗失败有重要指示意义。而相较于b细胞淋巴瘤，ptcl相关研究严重滞后，目前针对其肿瘤微环境的系统探究尚处于起步阶段，tam是ptcl免疫逃逸的关键调节因素之一，在多种ptcl亚型中显著富集，高tam丰度与不良预后相关，提示该亚群在疾病进展中发挥重要作用。上述发现提示，联合靶向tme治疗策略有望为ptcl患者带来更优的疗效和预后改善。
4、肥大细胞是机体重要的免疫细胞之一，其在t细胞淋巴瘤中的数量显著高于b细胞淋巴瘤。作为颗粒细胞，肥大细胞通过释放组胺、细胞因子和趋化因子，在过敏和自身免疫性疾病等病理生理过程中起到重要作用。组胺(histamine，ha)是一种肥大细胞分泌的生物胺类神经递质，由组氨酸在组氨酸脱羧酶(hdc)作用下合成，作为第一个被描述的炎症性生物胺，肥大细胞与其分泌的ha与肿瘤发生发展密切相关。研究表明，ha在肿瘤中发挥促进巨噬细胞向m2型极化和促进血管新生的作用。ptcl是一炎症性肿瘤，常伴发过敏性疾病，存在高组胺水平。近年的多项研究表明抑制性免疫微环境是驱动淋巴瘤疾病进展和恶性演变的关键因素，精准靶向肿瘤肿瘤免疫微环境在ptcl的治疗中具有重要的潜在临床应用价值。
5、目前，炎症介质ha在ptcl进展过程中对肿瘤微环境重塑的影响及其调控机制尚未见报道。
技术实现思路
1、本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种hrh2抑制剂联合csf1r抑制剂在制备治疗外周t细胞淋巴瘤药物中的应用。
2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
3、hrh2抑制剂联合csf1r抑制剂在制备治疗外周t细胞淋巴瘤药物中的应用。
4、进一步，所述hrh2抑制剂通过抑制外周t细胞淋巴瘤中组胺受体hrh2，抑制炎症介质组胺与其受体结合，从而降低细胞内csf1的分泌；所述csf1r抑制剂，抑制肿瘤微环境中巨噬细胞表面csf1r受体，hrh2抑制剂和csf1r抑制剂联合应用能够拮抗m2巨噬细胞极化。
5、进一步，所述hrh2抑制剂为尼扎替丁。
6、进一步，所述csf1r抑制剂为plx3397。
7、进一步，所述药物还包括药学上可接受的载体。
8、发明人通过单细胞转录组测序、体内外实验、多重免疫组化学等关键技术手段对组胺受体hrh2进行了研究，研究发现ptcl肿瘤微环境中存在高水平组胺，促进炎症状态及疾病进展；组胺作用于肿瘤细胞hrh2受体，刺激csf-1分泌增多从而促发tam的m2极化，形成免疫抑制性微环境加速疾病进展。组胺-hrh2作为治疗ptcl的潜在靶点，其高表达通过激活creb磷酸化，介导转录因子cebpβ对csf1的转录激活，从而介导m2巨噬细胞极化。抑制组胺受体hrh2，可抑制巨噬细胞m2极化，联合应用hrh2受体抑制剂和csf1r抑制剂可抑制疾病进展。
9、一种药物组合物，包括hrh2抑制剂和csf1r抑制剂。
10、进一步，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
11、进一步，所述hrh2抑制剂为尼扎替丁。
12、进一步，所述csf1r抑制剂为plx3397。
13、本发明的有益效果：
14、(1)本发明首创性提出了hrh2抑制剂联合csf1r抑制剂在制备治疗外周t细胞淋巴瘤药物中的应用，发明人研究发现，组胺-hrh2作为治疗ptcl的潜在靶点，其高表达通过激活creb磷酸化，介导转录因子cebpβ对csf1的转录激活，从而介导m2巨噬细胞极化；抑制组胺受体hrh2，可抑制巨噬细胞m2极化，联合应用hrh2受体抑制剂和csf1r抑制剂可抑制疾病进展。
15、(2)本发明通过hrh2拮抗剂尼扎替丁阻断ptcl细胞中hrh2受体，进一步抑制肿瘤细胞csf1的分泌，降低肿瘤微环境内m2巨噬细胞数量从而抑制肿瘤生长，发挥抗肿瘤疗效。
16、(3)本发明为临床外周t细胞淋巴瘤的治疗提供了新的思路和方案。
1.hrh2抑制剂联合csf1r抑制剂在制备治疗外周t细胞淋巴瘤药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述hrh2抑制剂通过抑制外周t细胞淋巴瘤中组胺受体hrh2，抑制炎症介质组胺与其受体结合，从而降低细胞内csf1的分泌；所述csf1r抑制剂抑制肿瘤微环境中巨噬细胞表面csf1r受体，hrh2抑制剂和csf1r抑制剂联合应用能够拮抗m2巨噬细胞极化。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述hrh2抑制剂为尼扎替丁。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述csf1r抑制剂为plx3397。
5.如权利要求1或2或3或4所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体。
6.一种药物组合物，其特征在于，包括hrh2抑制剂和csf1r抑制剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述hrh2抑制剂为尼扎替丁。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述csf1r抑制剂为plx3397。
9.如权利要求6或7或8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
