一种Elacestrant关键中间体的制备方法与流程

allin2025-03-13  47


本发明属于有机合成,更具体地说是涉及一种高纯度elacestrant关键中间体的制备方法。


背景技术:

1、艾拉司群(elacestrant)于2023年1月获得fda批准上市,成为目前市场上唯一一款口服serd类药物。该药物适用于er阳性、her2阴性、携带存在于高达40%肿瘤的esr1突变的晚期或转移性乳腺癌。在此之前,阿斯利康的氟维司群是唯一获批上市的serd靶向药,但是只能肌肉注射。艾拉司群为口服给药,相比于氟维司群注射剂,艾拉司群每天口服一次,为患者提供了更方便且痛苦更少的治疗选择,并且停药率低于4%。此外,相比于氟维司群或芳香化酶抑制剂,elacestrant治疗将中位无进展生存期从1.9个月延长到3.8个月,疾病进展或死亡风险降低45%。

2、elacestrant的化学结构如下所示:

3、

4、n-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺是合成elacestrant的一个关键中间体,其化学结构如下所示:

5、

6、现有技术中,n-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺合成方法较为复杂,主要有以下几种:

7、1、中国专利cn 117049977 a公开了以下制备路线(路线一):

8、

9、2、中国专利cn 117049975 a公开了以下制备路线(路线二):

10、

11、3、中国专利cn 117049976 a公开了以下制备路线(路线三):

12、

13、目前工艺主要存在如下几方面问题:(1)路线一:路线较长,涉及到氨解,氧化等高危工艺,不易于生产放大。(2)路线二水解涉及到硝酸银,成本较高,而用无机碱水解,容易发生歧化反应;(3)路线三涉及氨解、氧化,且丙烯酸刺激性大。


技术实现思路

1、为了克服现有技术存在的不足,本发明提供了一种工艺简便、成本低、高收率高纯度的elacestrant关键中间体的制备方法。

2、为实现上述发明目的,本发明采用的技术方案为:

3、一种elacestrant关键中间体的制备方法,包括下述步骤:

4、(1)以化合物iv为原料,经取代反应得到中间体化合物iii;

5、(2)中间体化合物iii,经索姆莱(sommelet)反应得到中间体化合物ii;

6、(3)中间体化合物ii,经反应得到化合物i,即elacestrant关键中间体n-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺;

7、

8、其中,r为甲基或氢,x为卤素。

9、作为优选,当r为甲基时,化合物iv通过与卤代试剂反应得到中间体化合物iii,所述卤代试剂采用二溴海因。

10、作为优选,步骤(1)采用的反应溶剂为氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙腈、三氟甲苯中的一种;采用的催化剂为自由基引发剂。

11、当r为甲基时,合成路线如下:

12、

13、作为优选,当r为氢时,化合物iv通过卤甲基化反应得到中间体化合物iii。

14、作为优选,具体操作为:在无水氯化锌作用下,化合物iv与甲醛或多聚甲醛、无水氯化氢,进行氯甲基化反应。

15、当r为h时,合成路线如下:

16、

17、作为优选,步骤(2)中,通过六亚甲四胺(乌洛托品hmta)将中间体化合物iii转化为中间体化合物ii,采用的溶剂为c1-c4醇类,无机酸采用盐酸、氢溴酸、或氢碘酸。

18、作为优选,步骤(3)中,中间体化合物ii可以采用先通过酰卤化试剂进行酰氯化后,再乙胺反应得到化合物i;或者中间体化合物ii采用与缩合剂进行酰胺缩合(采用缩合剂,直接羧酸与乙胺进行缩合)得到化合物i。

19、作为优选,酰卤化试剂包括氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯中的一种。

20、作为优选,步骤(3)中,缩合剂包括n,n'-羰基二咪唑(cdi)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci)、1-羟基苯并三唑(hobt)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(hbtu)、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸(tbtu)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(bop)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(pybop)、六氟磷酸-7-氮杂-苯并三唑-1-基-氧基三-(二甲胺基)膦(aop)、(3h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基六氟磷酸盐(pyaop)中的一种。

21、本发明的有益效果在于:

22、本发明提供了一条新的制备路线;所涉及物料价格便宜易得,成本较低;而且制备过程中可以有效避免水解、氧化、氨解,不涉及高危工艺,易于生产放大;同时还可以有效避免亚胺杂质的产生,提高产品的收率及质量。



技术特征:

1.一种elacestrant关键中间体的制备方法,其特征在于包括下述步骤:

2.根据权利要求1所述elacestrant关键中间体的制备方法,其特征在于:当r为甲基时,化合物iv通过与卤代试剂反应得到中间体化合物iii,所述卤代试剂为二溴海因。

3.根据权利要求2所述elacestrant关键中间体的制备方法,其特征在于:步骤(1)采用的反应溶剂为氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙腈、三氟甲苯中的一种;采用的催化剂为自由基引发剂。

4.根据权利要求1所述elacestrant关键中间体的制备方法,其特征在于:当r为氢时,化合物iv通过卤甲基化反应得到中间体化合物iii。

5.根据权利要求4所述elacestrant关键中间体的制备方法,其特征在于具体操作为:在无水氯化锌作用下,化合物iv与甲醛或多聚甲醛、无水氯化氢,进行氯甲基化反应。

6.根据权利要求1所述elacestrant关键中间体的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,通过六亚甲四胺将中间体化合物iii转化为中间体化合物ii,采用的溶剂为c1-c4醇类,无机酸采用盐酸、氢溴酸、或氢碘酸。

7.根据权利要求1所述elacestrant关键中间体的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,中间体化合物ii采用先通过酰卤化试剂进行酰氯化后,再与乙胺反应得到化合物i;或者中间体化合物ii采用与缩合剂进行酰胺缩合得到化合物i。

8.根据权利要求7所述elacestrant关键中间体的制备方法,其特征在于:酰卤化试剂包括氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯中的一种。

9.根据权利要求7所述elacestrant关键中间体的制备方法,其特征在于:缩合剂包括n,n'-羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、六氟磷酸-7-氮杂-苯并三唑-1-基-氧基三-(二甲胺基)膦、(3h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基六氟磷酸盐中的一种。


技术总结
本发明涉及一种Elacestrant关键中间体的制备方法,包括下述步骤:(1)以苯乙酸或对甲基苯乙酸为原料,经取代反应得到对卤甲基苯乙酸;(2)对卤甲基苯乙酸经索姆莱反应得到对醛基苯乙酸;(3)对醛基苯乙酸经反应得到Elacestrant关键中间体N‑乙基‑2‑(4‑甲酰基苯基)乙酰胺。本发明提供了一条新的制备路线;所涉及物料价格便宜易得,成本较低;而且制备过程中可以有效避免水解、氧化、氨解,不涉及高危工艺,易于生产放大;同时还可以有效避免亚胺杂质的产生,提高产品的收率及质量。

技术研发人员:刘沐为,王栋,沈超,吴豪志
受保护的技术使用者:浙江科聚生物医药有限公司
技术研发日:
技术公布日:2024/10/31
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