本发明属于药物制剂，具体涉及一种快速溶出的尼可地尔片剂及其制备方法。
背景技术：
1、尼可地尔(nicorandil)，其化学名为n-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，cas号为65141-46-0，分子式为c8h9n3o4，分子量为211.18，其结构式如下：
2、
3、尼可地尔属硝酸酯类化合物，是首个用于临床的atp敏感的钾离子通道开放剂。临床研究证实，尼可地尔适用于各类型心绞痛，包括劳力型心绞痛和痉挛性心绞痛，而且能显著减少心血管事件的发生风险，改善预后。尼可地尔具有阻止细胞内钙离子游离，增加细胞膜对钾离子的通透性，扩张冠状血管，持续性增加冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用，在扩张冠状血管时，并不影响血压、心率、心肌收缩力以及心肌耗氧量，还具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。
4、尼可地尔味苦，在水中略溶，目前已上市片剂崩解时间长，溶出度和溶出速率纸，吸收差，生物利用度低。
5、cn85109190a(日本原研厂家在中国的专利)公开了一种制备含有尼可地尔活性成分的稳定药物制剂的方法。这种稳定的制剂是通过将尼可地尔、一种或多种精细粉碎的糖类和一种或多种粉末状有机酸混合生产的。这种精细粉碎的糖类要求平均粒度不大于10μm，该专利虽然能在一定程度上提高药物的稳定性，但是其稳定性仍不尽人如意，且精细糖需采用气流粉碎机粉碎，其粒径极其苛刻，生产成本高。市售上能够达到其粒径的厂家极少，且价格昂贵。
6、cn115429763a公开了一种尼可地尔片及及其制备方法，该种方法通过将尼可地尔片剂进行冷冻真空干燥，干燥后的水份含量需低于0.5％，该种方法能够在一定程度上提高产品的稳定性，但是采用冷冻真空干燥方法干燥时间长且步骤繁琐，干燥后的片需在真空干燥箱中完成封装，加大了生产的难度，不利于商业化生产。
7、cn115317456a公开了一种尼可地尔组合物及制备方法，组合物包括尼可地尔、羧甲基纤维素碱金属盐、乳糖、十二烷基硫酸钠、氢化植物油，通过湿法制粒工艺进行样品制备，并将制备的湿颗粒通过流化床干燥，再雾化加入氢化植物油溶液并干燥、整粒、总混和压片，该专利的优势是能提高产品的稳定性，并避免特殊包装形式和包装设备，使用常规铝铝泡罩包装即可，但生产工艺复杂，生产周期长，且加入了特殊辅料，生产周期及直接材料成本均较高，不适合商业化生产。
8、cn100591356c公开了一种含有尼可地尔的药物组合物、制备方法，该药物组合物包括尼可地尔、作为润滑剂且未微粉化、在环境温度下为固体的高级饱和脂肪酸及其盐和/或高级醇(如棕榈酸、硬脂酸、十六烷醇、十八烷醇等)、作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠及作为稀释剂的甘露醇，其制备方法为粉末直接压片。该专利技术的优势是生产工艺简单，有利于商业化生产，但与现有商业化产品相比，其稳定性并未得到明显的提高。
9、cn115282123a公开了一种稳定的尼可地尔制剂的制备方法，这种方法是将高级醇研磨为高级醇混合粉末通过直接压片法制成尼可地尔制剂，这种方法虽然能在一定程度上提高药物的稳定性，但是包装方式还是需要额外的干燥剂和防潮袋。且稳定剂十八醇和填充剂的粒度控制太精细，难以产业化，且生产过程中研磨、过筛、混合、直压等过程产尘很大，不利于生产劳动者保护，不适合商业化生产。
10、cn114732792a提供一种尼可地尔口腔崩解片及其制备方法。通过采用硬脂酸/硬脂醇作为尼可地尔口腔崩解片中的润滑剂，该润滑剂在压片过程中更易碎，进而保护尼可地尔晶粒完整性，能有效提高尼可地尔的稳定性。通过添加特定粒径活性成分尼可地尔进行压片，该粒径有助于保持尼可地尔的稳定性，且该粒径的尼可地尔配合特定压片压力能够更好保持尼可地尔的晶粒大小，进而保持制剂的稳定性。
11、综合上述专利申请，目前尼可地尔制剂制备不够便捷，且制备过程中尼可地尔化学性质极不稳定，易受压片工艺、湿热环境的影响，进而导致药物活性降低，毒副作用变大，另外有些片剂吸收起效缓慢、生物利用度低，不适用于心绞痛的紧急治疗。患者用药的安全性及制剂有效性得不到保障。
技术实现思路
1、本发明提供一种快速溶出的尼可地尔片剂，该片剂稳定性优，溶出度高，且制备工艺简单。
2、本发明在研究尼可地尔片剂处方时，发现羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯可作为粘合剂，填充剂，分散剂，载体，粘度增强剂等多种作用。发明人用其作为尼可地尔片剂的辅料，发现其能够控制尼可地尔的稳定性能，但是在溶出方面效果不佳。进一步研究发现加入麦芽糖糊精粉glucidex it系列，减少羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯的用量，能够解决尼可地尔的稳定性，又能保证尼可地尔片剂经长期考察溶出的稳定性。发明人进一步对其用量和片剂的制备方法进行了筛选。
3、具体的，本发明所用的技术方案如下：该尼可地尔片组合物包括以下组分：尼可地尔、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯、麦芽糖糊精粉、崩解剂及润滑剂。
4、优选地，以片剂组合物总重量计，尼可地尔2.5～7.5％、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯2.5～7.5％、麦芽糖糊精粉65～80％、崩解剂6～9％、润滑剂5～9％。
5、优选地，所述麦芽糖糊精粉为glucidex it 12,glucidex it 19，glucidex it 33中的一种。优选glucidex it 19。
6、优选地，所述崩解剂为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠，优选交联聚维酮。
7、优选地，所述润滑剂为硬脂酸和/或硬脂醇，优选硬脂酸。
8、优选地，以片剂组合物总重量计，尼可地尔5％、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯5％、麦芽糖糊精粉75％、崩解剂8％、润滑剂7％。
9、优选地，一种制备上述尼可地尔片剂的方法，包括以下步骤：
10、1)将尼可地尔与羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯过筛，置于三维运动混合机充分混合；
11、2)再将麦芽糖糊精粉和崩解剂加入至三维运动混合机中继续混合；
12、3)将润滑剂加入到步骤2)的三维运动混合机中继续混合；
13、4)将步骤3)所得物料在压片机上压片。
14、优选地，所得物料在10～15kn压力下压片。所得素片硬度为30～50n。
15、与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
16、本发明提供的尼可地尔片剂，溶出度高，制备工艺简单，采用混粉压片的制备方法，避免了湿法制粒、加热干燥等操作，减少对药稳定的影响。本发明的产品湿热稳定性和溶出度都有很好的表现。特别是溶出度经加速考察后仍然具有快速溶出的性能，利于用于心绞痛的紧急治疗。
1.一种尼可地尔片剂，其特征在于，该尼可地尔片剂组合物包括以下组分：尼可地尔、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯、麦芽糖糊精粉、崩解剂及润滑剂。
2.根据权利要求1所述的尼可地尔片剂，其特征在于，以片剂组合物总重量计，尼可地尔2.5～7.5％、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯2.5～7.5％、麦芽糖糊精粉65～80％、崩解剂6～9％、润滑剂5～9％。
3.根据权利要求1所述的尼可地尔片剂，其特征在于，所述麦芽糖糊精粉为glucidexit 12,glucidex it 19，glucidex it 33中的一种，优选glucidex it 19。
4.根据权利要求1所述的尼可地尔片剂，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠，优选交联聚维酮。
5.根据权利要求1所述的尼可地尔片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸和/或硬脂醇，优选硬脂酸。
6.根据权利要求1所述的尼可地尔片剂，其特征在于，以片剂组合物总重量计，尼可地尔5％、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯5％、麦芽糖糊精粉75％、崩解剂8％、润滑剂7％。
7.一种权利要求1～6任一项所述尼可地尔片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
