本发明属于药物合成，具体涉及一种牡蛎小分子含硒衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、恶性肿瘤严重威胁着人类的生命健康，而当前用于肿瘤治疗的药物大多数都有不同程度的毒副作用，并且面临着耐药性和选择性的重大挑战。有机硒化合物如依布硒啉、乙烷硒啉、哂唑呋喃等对肿瘤细胞具有广谱抑制作用，目前已将其用于抗肿瘤临床研究，有很好的应用前景。硒脲及氨基硒脲是简单的有机硒化合物，具有抗菌、抗炎、抗肿瘤等活性，但其稳定性较差，容易被复杂的环境因素(如酸、碱、重金属、光等)破坏，不够稳定。
2、海洋环境具有高盐、高压、低温等特殊环境特点，海洋生物可产生大量如抗肿瘤、抗菌、抗病毒活性的物质，从海洋生物中寻找抗肿瘤先导化合物，并进行结构修饰改造是研发高效、低毒的新型抗肿瘤药物的重要途径之一，也是目前药物研发的热点。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是：提供一种牡蛎小分子含硒衍生物及其制备方法和应用，以解决现有抗肿瘤药物毒副作用较大和容易产生耐药性的技术问题。
2、为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：提供一种牡蛎小分子含硒衍生物，其结构通式为：
3、
4、其中，r为h、芳基、c1-c20的直链或支链烷基；r1、r2和r3为羟基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。
5、在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进：
6、进一步，牡蛎小分子含硒衍生物的结构通式为：
7、
8、其中，r为h、苯基、苯甲基、苯乙基或c1-c6的直链烷基；r1、r2和r3为羟基或甲氧基。
9、进一步，牡蛎小分子含硒衍生物的化学结构式如下所示：
10、
11、本发明还公开了牡蛎小分子含硒衍生物的制备方法，反应方程式如下：
12、
13、具体包括以下步骤：通过选择性甲基化在没食子酸酯类化合物的4号位引入甲基，得到化合物2；随后利用还原剂将化合物2的酯基还原为羟基，得到化合物3；然后在氧化剂作用下，将化合物3的羟基氧化成醛基，得到化合物4；化合物4通过甲基化得到化合物5，最后，化合物4和化合物5分别在酸性条件下，与硒源进行缩合反应，得到化合物6a-6c和化合物7a-7c。
14、在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进：
15、进一步，牡蛎小分子含硒衍生物的制备方法包括以下步骤：
16、s1、将没食子酸酯类化合物和碳酸盐溶于有机溶剂中，在80-90℃下搅拌反应50-70min，随后加入甲基化试剂，在室温下继续反应22-26h，得到化合物2；没食子酸酯类化合物、碳酸盐和甲基化试剂的摩尔比为4-6：6-7：5-6；
17、s2、将化合物2溶于有机溶剂中，随后加入还原剂，在50-60℃下反应1.5-2.5h，得到化合物3；化合物2和还原剂的摩尔比为2-3：9-10；
18、s3、将化合物3溶于有机溶剂中，随后加入氧化剂，在室温下反应22-26h，得到化合物4；化合物3和氧化剂的摩尔比为1-3：3-5；
19、s4、将化合物4、碳酸盐和甲基化试剂以4-6：6-7：9-11的摩尔比混合于有机溶剂中，在45-55℃下反应7-9h，得到化合物5；
20、s5、将化合物4和硒源以1-3：2-4的摩尔比混合于有机溶剂中，并将混合液的ph值调节至3-5，在75-80℃下反应1.5-2.5h，得到化合物6a-6c；
21、s6、将化合物5和硒源以1-3：2-4的摩尔比混合于有机溶剂中，并将混合液的ph值调节至3-5，在75-80℃下反应1.5-2.5h，得到化合物7a-7c。
22、进一步，没食子酸酯类化合物为没食子酸甲酯、没食子酸乙酯或没食子酸丙酯；碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙醇；甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或三氟甲磺酸甲酯。
23、进一步，还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或硼氢化锂；氧化剂为氯铬酸吡啶盐、柯林斯试剂或琼斯试剂。
24、进一步，硒源为硒脲及其衍生物。
25、进一步，硒源为硒脲、n,n-二甲基氨基硒脲、氨基硒脲、4-甲基-氨基硒脲或4-苯基-氨基硒脲。
26、硒脲是一种重要的含硒中间体，其作为药效团引入有机分子后可作为活性氧清除剂，对癌细胞的生长发育有抑制作用。
27、进一步，s5和s6中调节ph值的试剂为浓度为5-7mol/l的hcl溶液。
28、本发明还公开了牡蛎小分子含硒衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
29、进一步，肿瘤为宫颈癌或肝癌。
30、本发明的有益效果为：本发明通过将牡蛎小分子3,5-二羟基-4-甲氧基苄醇(dhmba)和硒脲类化合物的药效团拼合在一个分子中，得到了具有良好抗癌活性的牡蛎活性小分子含硒衍生物(化合物6a-6c、7a-7c)；经体外细胞抗肿瘤活性测试结果表明，所合成的6个化合物对宫颈癌细胞hela、人肝癌细胞hepg2和小鼠乳腺癌细胞4t1均具有较好的增殖抑制活性，表明本发明制得的牡蛎小分子含硒衍生物具有良好的抗肿瘤活性，尤其对宫颈癌细胞和肝癌细胞具有显著的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，具有良好的应用前景。
1.一种牡蛎小分子含硒衍生物，其特征在于，所述牡蛎小分子含硒衍生物的结构通式为：
2.根据权利要求1所述的牡蛎小分子含硒衍生物，其特征在于，所述牡蛎小分子含硒衍生物的结构通式为：
3.根据权利要求1或2所述的牡蛎小分子含硒衍生物，其特征在于，所述牡蛎小分子含硒衍生物的化学结构式如下所示：
4.权利要求1-3任一项所述的牡蛎小分子含硒衍生物的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：
5.根据权利要求4所述的牡蛎小分子含硒衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.根据权利要求4所述的牡蛎小分子含硒衍生物的制备方法，其特征在于，所述没食子酸酯类化合物为没食子酸甲酯、没食子酸乙酯或没食子酸丙酯；碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙醇；甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或三氟甲磺酸甲酯。
7.根据权利要求4所述的牡蛎小分子含硒衍生物的制备方法，其特征在于，所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或硼氢化锂；氧化剂为氯铬酸吡啶盐、柯林斯试剂或琼斯试剂。
8.根据权利要求4所述的牡蛎小分子含硒衍生物的制备方法，其特征在于，所述硒源为硒脲及其衍生物。
9.权利要求1-3任一项所述的牡蛎小分子含硒衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为宫颈癌或肝癌。
