本发明被包括在医学领域内，并且提供了用于治疗和/或预防蛋白质聚集疾病的组合物。
背景技术：
1、生物体内的器官和细胞的适当起作用取决于蛋白质的适当功能。蛋白质是具有如下的生物实体：一级氨基酸序列；二级结构，其形成蛋白质结构域，最重要的是，包括α螺旋和β折叠；三级结构，即肽链在三个维度上复杂折叠的结果，这种结果涉及多肽链主链和氨基酸侧链相互作用。一些蛋白质在多亚基复合物中起作用，在多亚基复合物中，多种蛋白质排列成四级结构对于它们的适当功能至关重要。
2、蛋白质无法折叠成正确的三维结构可导致被称为蛋白质病变(proteopathy)的疾病(有时也称为蛋白质聚集疾病、蛋白质错误折叠疾病、蛋白质病或蛋白质构象病)。无法折叠可能是由于蛋白质基因中的一种或多种突变，也可能是由于诸如氧化应激、碱中毒、酸中毒、ph移变和渗透压休克等环境因素造成的。蛋白质的错误折叠有时可能导致团集或聚集成淀粉样蛋白斑块或原纤维，从而可加剧疾病。蛋白质病变涵盖了广泛的病痛，包括神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、多谷氨酰胺疾病如亨廷顿氏病的亨廷顿蛋白、朊病毒病)；其他非神经系统蛋白的淀粉样变性，所述非神经系统蛋白例如-抗胰蛋白酶、免疫球蛋白轻链和重链，乳凝集素、载脂蛋白、凝溶胶蛋白、溶菌酶、纤维蛋白原、心房利钠因子、角蛋白、乳铁蛋白和β-2微球蛋白等；镰状细胞疾病；白内障；囊性纤维化；色素性视网膜炎；和肾原性尿崩症。
3、淀粉样变性是指嗜刚果红性绿色双折射原纤维形式的蛋白质的病理性沉积，在用刚果红染色时，呈分散性或呈局部淀粉样瘤形式。这样的沉积是数种疾病的症状，所述疾病例如阿尔茨海默氏病、炎症相关性淀粉样蛋白、ii型糖尿病、牛海绵状脑病(bse)、克雅氏病(cjd)、瘙痒病和原发性淀粉样变性。
4、淀粉样变性一般分为三类：主要系统性淀粉样变性，主要局部淀粉样变性和其他淀粉样变性。主要系统性淀粉样变性包括：慢性炎性病况(例如结核、骨髓炎等)；非感染性病况，例如青少年类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和克罗恩氏病等；家族性地中海热、浆细胞病(原发性淀粉样变)和各种家族性多发性神经病和心肌病。主要局部淀粉样变性包括：透析相关性淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、遗传性脑出血(荷兰)和老年人非创伤性脑出血。其他淀粉样变性包括：家族性多神经病(iowa)、家族性淀粉样变性(finnish)、遗传性脑出血(icelandic)、cjd、甲状腺髓样癌、心房淀粉样蛋白和糖尿病(胰岛素瘤)。其他淀粉样变性包括可以在以下中参考的那些：louis w.heck,“the amyloid diseases”incecil'stextbook of medicine 1504-6(w.b.saunders&co.,philadelphia,pa.；1996)。
5、引起cjd和gerstmann--scheinker(gss)病的传染性海绵状脑病由b.chesebro等人,“transmissible spongiform encephalopathies:a briefintroduction”in field's virology 2845-49(3rd edition；raven publishers,philadelphia,pa.；1996)以及在d.c.gajdusek,“infectious amyloids:subacutespongiform encephalopathies as transmissible cerebral amyloidoses,”2851-2900in fields virology(1996)中描述。这些疾病中的许多疾病可能由朊病毒(一种传染性蛋白质)介导。参见s.b.prusineri,“prions”in fields virology 2901-50(1996)以及其中包含的参考文献。
6、试图消除特定的原纤维一直是淀粉样变性重要研究的目标，但没有成功。当前淀粉样变性的治疗涉及化学治疗剂或类固醇，例如美法仑和地塞米松。然而，由于缺乏特异性，这样的治疗不适用于所有患者并且在许多情况下无效(wo 2017/075540 a1)。类似地，不一定与淀粉样蛋白的形成相关的其他蛋白质病变的治疗也取得了有限的成功。因此，非常需要可以安全有效地治疗或预防蛋白质病变的替代方案。
7、本发明的发明人最初有志于揭示掌控对衰老的遗传控制的新元素，以增进我们对这种复杂的生物过程的理解。为此，他们分离了耐热突变体，并鉴定了含有失活点突变的sul-2基因(编码秀丽隐杆线虫(caenorhabditis elegans)硫酸酯酶家族三个成员之一的基因)的等位基因。发明人发现携带失活形式的sul-2基因的蠕虫比野生型活得更久。
8、硫酸酯酶是参与不同生物学过程的大蛋白家族，它们影响广泛的底物。sul-2在硫酸酯酶系统发生树中的位置(collocation)尚不确定。但是，与哺乳动物硫酸酯酶相比，sul-2簇接近于可能起源于共同的祖先基因的h、f、e、d型芳基硫酸酯酶和c型类固醇硫酸酯酶。发明人假设sul-2可以通过修饰硫酸化类固醇激素来发挥其活性。
9、类固醇激素硫酸酯酶是参与不同过程诸如刺激激素依赖性癌症增殖的保守蛋白(mueller等人,2015.endocr rev.36(5):526-63)。已经产生了这类酶的特异性抑制剂，其中之一是stx64(nussbaumer和billich,2004.med res rev.24(4):529-76)。stx64已被用于治疗激素依赖性癌症的患者(stanway等人,2006.clin cancer res.12(5):1585-92)。发明人用stx64处理野生型蠕虫并观察到与sul-2突变体相同的长寿效应。然而，stx64没有进一步增加sul-2缺失突变体的寿命，表明stx64增加寿命的机制是通过抑制sul-2的硫酸酯酶活性导致的(wo 2014/154927 a1)。
技术实现思路
1、令人惊讶地，发明人发现stx64能够治疗或预防秀丽隐杆线虫帕金森模型、秀丽隐杆线虫亨廷顿模型和秀丽隐杆线虫阿尔茨海默氏病模型中的寡聚体和/或淀粉样蛋白的形成(参见图1-6)。在帕金森氏病、亨廷顿氏病和阿尔茨海默氏病中，发病机理是由蛋白质聚集体的产生和/或沉积所驱动的(murphy和levine,2010.j alzheimers dis.19(1):311；stefanis,2012.cold spring harb perspect med.2(2):a009399；daldin等人,2017.scirep.7(1):5070)。因此，在这些模型中对聚集体类的治疗或预防使得以下变得合理：stx64可用于治疗和/或预防这些蛋白质聚集疾病。这在阿尔茨海默氏病的小鼠模型中得到证实，在该模型中，发现stx64减少了β-淀粉样蛋白斑块形成并逆转了由海马体内施用β-淀粉样蛋白寡聚体而引起的以及阿尔茨海默氏病转基因小鼠模型中的认知缺陷(参见图7)。
2、进一步地，包含硫酸酯酶基因中的失活突变的秀丽隐杆线虫同样不太容易形成有害的聚集体，这使得以下变得合理：该作用不仅与stx64有关，而且适用于任何硫酸酯酶抑制剂。这种预防/治疗效果在三种不同的蛋白质聚集疾病(这些疾病中毒性蛋白在肌肉细胞或神经元细胞中表达)的模型中获得，这一事实使得以下变得合理：硫酸酯酶抑制剂可用于治疗和/或预防任何蛋白质聚集疾病。
3、因此，在第一方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防蛋白质聚集疾病的组合物，其包含硫酸酯酶抑制剂，所述组合物用于治疗和/或预防优选患者和/或动物的蛋白质聚集疾病。
4、进一步地，在第二方面，本发明提供了一种试剂盒，其用于制造用于治疗和/或预防蛋白质聚集疾病的药物，该试剂盒包含：(i)硫酸酯酶抑制剂；(ii)药学上可接受的载体和/或稀释剂。
1.组合物在制备用于在蛋白质聚集疾病发作后治疗所述蛋白质聚集疾病的药物中的用途，其中，向需要其的患者施用所述组合物；
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，向患者施用0.01mg/kg至100mg/kg的剂量。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述组合物还包含药学上可接受的载体。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，经皮、舌下、静脉内、鼻内、脑室内、动脉内、脑内、肌内、腹膜内、口服或经由吸入施用所述组合物。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，口服所述组合物。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述组合物与多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚、左旋多巴、卡比多巴或四苯喹嗪一起用于联合治疗。
7.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，向患者施用0.01mg/kg至10mg/kg的剂量。
8.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，向患者施用0.05mg/kg至1mg/kg的剂量。
9.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述组合物为冻干的。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的用途，其特征在于，所述蛋白质聚集疾病为阿尔茨海默氏病。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的用途，其特征在于，所述蛋白质聚集疾病为帕金森氏病。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的用途，其特征在于，所述蛋白质聚集疾病为亨廷顿氏病。
