本技术涉及细菌耐药性领域，更具体地说，它涉及一种抑制细菌自发产生耐药性的方法。
背景技术：
1、随着抗生素的广泛使用，细菌的耐药状况愈演愈烈，在临床治疗中常规的抗生素治疗方案极有可能无法有效控制感染，甚至导致治疗失败，从而给临床治疗带来了极大的挑战。传统上认为，细菌可以从环境中获取特异性的耐药基因从而耐药，即“获得性耐药”，但是人们逐渐发现，即便是全人工设计合成的抗生素，在临床使用的当年或次年，就可以发现耐药菌，这显然无法用获得性耐药的理论来予以解释。因此，自发性耐药理论的重要性逐渐凸显出来。自发性耐药，即细菌不借助外来基因，自己即可产生耐药性。
2、自发性耐药的机制众多，例如药物靶点的突变、膜通透性的改变、代偿通路的激活等，并且这些机制还可以共同起作用，因此，如何抑制细菌自发产生耐药性也成为了目前抗菌治疗的一大难题。目前，虽然有些文献报道了一些关于抑制细菌自发产生耐药性的方法，但这些方法通常仅针对某一特定的通路，当细菌用其他通路来代偿时，这些方法则会失效，无法发挥广谱的抑制细菌自发产生耐药性的作用。
技术实现思路
1、为了解决上述技术问题，本技术提供一种抑制细菌自发产生耐药性的方法，该方法适用于除多肽类抗生素以外的大多数抗生素，更具体的，该方法有助于喹诺酮类抗生素、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素发挥广谱抗耐药的作用。
2、第一方面，本技术提供的一种抑制细菌自发产生耐药性的方法，采用如下的技术方案：
3、一种抑制细菌自发产生耐药性的方法，在该方法中采用结构式为
4、的化合物与抗生素联用，所述化合物的浓度不低于0.1μmol/l。
5、通过采用上述技术方案，本技术所采用的结构式为的化合物在brite化合物库中的编号为brite-338733，cas号为503105-88-2。此化合物本身无毒性，并且不会影响细菌的正常生长，但是将其与抗生素联用时，可以抑制细菌初始的通用耐药机制(trna基因的重排)，从而有效的抑制细菌自发产生耐药性。由于细菌其他的耐药通路均是在初始的通用耐药机制之后，因此相比于现有的其他方法，本技术的方法可以使细菌的其他耐药通路都没机会发挥作用，从而发挥广谱抗耐药的作用。
6、优选的，所述抗生素不包括多肽类抗生素。
7、所述多肽类抗生素为不直接或间接产生活性氧(即ros，具体是指在生物体内与氧代谢有关的、含氧自由基和易形成自由基的过氧化物的总称)的抗生素。
8、优选的，所述抗生素为喹诺酮类抗生素、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素中的一种。
9、并且，本领域技术人员有理由认为在不进行创造性的劳动的基础上，将以上多种抗生素与cas号为503105-88-2的化合物联合使用，以解决相同的目的，也在本发明创造的范围内。
10、所述喹诺酮类抗生素、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素和四环素类抗生素均为能够直接或间接产生ros的抗生素。
11、本技术发明人在研究中发现，当所述化合物brite-338733的浓度大于等于0.1μmol/l时，即可有效的抑制细菌对除多肽类抗生素以外的抗生素自发产生耐药性，尤其是能够抑制细菌对喹诺酮类抗生素、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素和四环素类抗生素自发产生耐药性。所述化合物brite-338733抑制大肠杆菌对多肽类抗生素自发产生耐药性的浓度需要达到5.0μmol/l以上，甚至是10.0μmol/l。然而这样的浓度会同时对人体细胞产生较大的抑制作用，因此目前不具备实用性。推测出现该结果的原因可能是由于大部分抗生素在生物体内代谢时均会直接或间接的产生ros，细菌需要通过trna基因的重排的方式来提高trna的浓度来抵抗ros，从而抵抗抗生素的攻击，若是抗生素不产生ros(多肽类抗生素)，细菌则不会利用通用耐药机制的方式来抵抗ros，本技术的方法也就无法有效的发挥作用。
12、在本技术的具体实施方式中，喹诺酮类抗生素以环丙沙星为例进行说明；β-内酰胺类抗生素以氨苄青霉素为例进行说明；氨基糖苷类抗生素以卡那霉素为例进行说明；四环素类抗生素以四环素为例进行说明；多肽类抗生素以多粘菌素b为例进行说明。
13、优选的，所述化合物与喹诺酮类抗生素联用时，安全有效浓度为0.1μmol/l-1.0μmol/l。
14、优选的，所述化合物的安全有效浓度为0.2μmol/l-1.0μmol/l。
15、通过采用上述技术方案，本技术将所述化合物brite-338733的浓度增加至0.1μmol/l时，即可使细菌对喹诺酮类抗生素耐药性的产生起到抑制作用。当进一步将所述化合物brite-338733的浓度优化至0.2μmol/l-1.0μmol/l时，可以进一步加强该化合物对细菌产生自发耐药性的抑制效果，即化合物brite-338733抑制大肠杆菌对喹诺酮类抗生素自发产生耐药性与浓度呈正相关性。当化合物brite-338733的浓度大于1.0μmol/l时，会对人体细胞的生长产生一定的抑制作用。在本技术的一个具体实施方式中，所述化合物brite-338733的测试浓度为0.1μmol/l。在本技术的一个具体实施方式中，所述化合物brite-338733的测试浓度为0.2μmol/l。在本技术的一个具体实施方式中，所述化合物brite-338733的测试浓度为0.5μmol/l。在本技术的一个具体实施方式中，所述化合物brite-338733的测试浓度为1.0μmol/l。
16、优选的，所述化合物与β-内酰胺类抗生素联用时，安全有效浓度为0.1μmol/l-1.0μmol/l。
17、通过上述技术方案，当所述化合物brite-338733的浓度达到0.1μmol/l时，即可有效抑制细菌对β-内酰胺类抗生素的自发耐药的产生。当将化合物brite-338733的浓度再进一步增加至1.0μmol/l以上时，则会对人体细胞的生长产生抑制作用。在本技术的一个具体实施方式中，所述化合物brite-338733的测试浓度为0.1μmol/l。在本技术的一个具体实施方式中，所述化合物brite-338733的测试浓度为0.2μmol/l。在本技术的一个具体实施方式中，所述化合物brite-338733的测试浓度为0.5μmol/l。在本技术的一个具体实施方式中，所述化合物brite-338733的测试浓度为1.0μmol/l。在本技术的一个具体实施方式中，所述化合物brite-338733的测试浓度为5.0μmol/l。
18、优选的，所述化合物与氨基糖苷类抗生素联用时，安全有效浓度为0.1μmol/l-1.0μmol/l。
19、通过上述技术方案，当所述化合物brite-338733的浓度达到0.1μmol/l时，即可有效抑制细菌对氨基糖苷类抗生素的自发耐药的产生。当化合物brite-338733的浓度大于1.0μmol/l时，则会对人体细胞的生长产生一定的抑制作用。在本技术的一个具体实施方式中，所述化合物brite-338733的测试浓度为0.1μmol/l。在本技术的一个具体实施方式中，所述化合物brite-338733的测试浓度为0.2μmol/l。在本技术的一个具体实施方式中，所述化合物brite-338733的测试浓度为0.5μmol/l。在本技术的一个具体实施方式中，所述化合物brite-338733的测试浓度为1.0μmol/l。
20、优选的，所述化合物与四环素类抗生素联用时，安全有效浓度为0.1μmol/l-0.5μmol/l。
21、通过上述技术方案，当所述化合物brite-338733的浓度达到0.1μmol/l时，即可有效抑制细菌早期(通常指7代以前)对四环素类抗生素的自发耐药的产生。当化合物brite-338733的浓度大于0.5μmol/l时，反而无法起到明显的抑制效果。在本技术的一个具体实施方式中，所述化合物brite-338733的测试浓度为0.1μmol/l。在本技术的一个具体实施方式中，所述化合物brite-338733的测试浓度为0.2μmol/l。在本技术的一个具体实施方式中，所述化合物brite-338733的测试浓度为0.5μmol/l。在本技术的一个具体实施方式中，所述化合物brite-338733的测试浓度为1.0μmol/l。在本技术的一个具体实施方式中，所述化合物brite-338733的测试浓度为5.0μmol/l。在本技术的一个具体实施方式中，所述化合物brite-338733的测试浓度为10.0μmol/l。
22、第二方面，本技术提供一种抑制细菌自发产生耐药性的药物组合物，所述药物组合物包括所述的结构式为的化合物和抗生素。
23、本技术发明人认为，本领域技术人员有理由根据以上实验结果，将化合物与以上抗生素做成相应复方制剂，以达到更高的用药依从性和简便的给药方式的目的。
24、综上所述，本技术具有以下有益技术效果：本技术采用在brite化合物库中的编号为brite-338733，cas号为503105-88-2的化合物与抗生素联用，可以通过抑制细菌初始的通用耐药机制(trna基因的重排)，安全、有效的抑制细菌自发耐药的产生。并且，相比于现有的其他方法，本技术的方法能够发挥广谱抗耐药的作用。
1.一种抑制细菌自发产生耐药性的方法，其特征在于，在该方法中采用结构式为的化合物与抗生素联用，所述化合物的浓度不低于0.1μmol/l。
2.根据权利要求1所述的一种抑制细菌自发产生耐药性的方法，其特征在于，所述抗生素不包括多肽类抗生素。
3.根据权利要求1所述的一种抑制细菌自发产生耐药性的方法，其特征在于，所述抗生素为喹诺酮类抗生素、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素中的一种。
4.根据权利要求3所述的一种抑制细菌自发产生耐药性的方法，其特征在于，所述化合物与喹诺酮类抗生素联用时，安全有效浓度为0.1μmol/l-1.0μmol/l。
5.根据权利要求4所述的一种抑制细菌自发产生耐药性的方法，其特征在于，所述化合物的安全有效浓度为0.2μmol/l-1.0μmol/l。
6.根据权利要求3所述的一种抑制细菌自发产生耐药性的方法，其特征在于，所述化合物与β-内酰胺类抗生素联用时，安全有效浓度为0.1μmol/l-1.0μmol/l。
7.根据权利要求3所述的一种抑制细菌自发产生耐药性的方法，其特征在于，所述化合物与氨基糖苷类抗生素联用时，安全有效浓度为0.1μmol/l-1.0μmol/l。
8.根据权利要求3所述的一种抑制细菌自发产生耐药性的方法，其特征在于，所述化合物与四环素类抗生素联用时，安全有效浓度为0.1μmol/l-0.5μmol/l。
9.一种抑制细菌自发产生耐药性的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1中所述的结构式为的化合物和抗生素。
