本发明涉及小柴胡制药领域，具体而言，涉及一种小柴胡制剂及其制备工艺。
背景技术：
1、小柴胡汤出自《伤寒论》，为和解剂，具有和解少阳之功效，主治伤寒少阳证，症见往来寒热，胸胁苦满，默默不欲饮食，心烦喜呕，口苦，咽干，目眩，舌苔薄白，脉弦者；热入血室证，症见妇人伤寒，经水适断，寒热发作有时；黄疸、疟疾以及内伤杂病而见少阳证者。临床上用于治疗流行性感帽、疟疾、慢性肝炎、急慢性胆囊炎、胆结石、胸膜炎、中耳炎、产褥热、急性乳腺炎、睾丸炎、胃溃疡等属邪踞少阳，胆胃不和者。小柴胡汤以“柴胡半斤，黄芩三两，人参三两，半夏半升，炙甘草三两，生姜三两，大枣十二枚”组成。
2、随着制药技术的发展，目前我国已将小柴胡汤方剂制成了不同的剂型，比如小柴胡片、小柴胡颗粒和小柴胡胶囊等。但是由于小柴胡汤有效组分的提取率有限，不论那种剂型，患者的服用量均较高，比如小柴胡片剂一次的用量为4-6片，胶囊剂一次的用量在4粒左右，汤丸剂一次的用量在8丸左右。现有技术为了减少服用量，往往从提取工艺上进行改进，比如公开号为cn105106914b的专利，公开了一种小柴胡缓释片剂及其制备方法，其采用乙醇回流法进行有效成分的提取，其中对柴胡皂苷a的提取，醇提回流法优于水提回流法达2.4-4.7倍，且水提回流法不能将柴胡皂苷d提出；同时采用乙醇回流提取，更加纯化了党参和大枣的有效成分，去除淀粉、多糖等杂质。由于小柴胡制剂在疾病诊疗方面具有多种功效，不同的剂量对应不同的功效，临床上经常出现按剂量使用了小柴胡制剂，但是功效却不理想的情况，其原因之一便是个人消化吸收能力的差异，尤其是肠胃能力较差的患者，医生往往需要加大剂量，如果患者年龄较小，在剂量增加时更需额外慎重。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种小柴胡制剂及其制备工艺，解决现有小柴胡制剂在患者消化吸收能力较差时，需要加大剂量的问题，还解决了因吸收能力导致血药浓度难以达到理想值，进而使得小柴胡制剂发挥的功效和实际想要的功效有一定偏差的问题，同时由于血药浓度可快速达到，可一定程度减少制剂用量。
2、本发明的实施例通过以下技术方案实现：
3、一种小柴胡制剂，包括组分：柴胡、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣和姜半夏，党参组分位于小柴胡制剂的表面。
4、小柴胡汤是出自《伤寒论》，是我国流传已久的中药方剂，其最佳配比基本已经固定。目前借助西药制剂的工艺制成了颗粒剂、片剂和胶囊剂等。小柴胡汤相较于其他方剂有其特殊性，其可以治疗多种病症，根据不同的病情，小柴胡制剂的用量有所不同，比如柴胡的剂量，作升阳用时，一般为6-10g；作疏肝用时，一般为11-15g；作退热用时，一般为15-18g；外感高热时，一般为20-30g。药物要发生作用，需要在血液中累积到一定的浓度，由于不同个体的消化吸收能力的不同，可能导致在一定时间内，血药浓度难以达到理想程度，所以肠胃吸收功能不佳的患者，常常需要在医生的指导下调整用药剂量，但是实践过程中，医生诊断时，对于肠胃功能的关注并不会过多，除非患者有很严重的消化功能问题，从而导致小柴胡制剂在使用后，所起到的功效可能与想要的功效不匹配，比如在外感高热时，按照20-30g给药时，由于消化吸收较弱，血药浓度仅能作低热退去用，高热退去效果较弱。
5、由此，发明人思考是否可以在不改变小柴胡汤处方组分以及配比的情况下，改善上述情况，于是构思了通过现代化的制剂工艺将古传小柴胡汤方剂中有助于消化吸收的组分变到制剂表面的技术方案，通过有助于消化药物组分的优先崩解，可以极大提高肠胃对其他组分的吸收速度，有利于快速达到所需的血药浓度，避免药剂功效的偏差，同时还能一定程度减少药物用量。目前，小柴胡片剂一次的用量为4-6片，胶囊剂一次的用量在4粒左右，汤丸剂一次的用量在8丸左右，可见小柴胡制剂的用量均较大，主要原因是在制备过程中，药材的有效组分溶出率较低，现有技术为了减少用量，更多地是改进药物有效成分的提取工艺。
6、小柴胡组分中有助于消化吸收的组分较多，其中党参、甘草、生姜、大枣和姜半夏均可一定程度地改善消化功能，本发明中，指定党参组分位于小柴胡制剂表面的原因，是在考虑组分占比、功效大小以及制备工艺后的选择。
7、优选的，包括：
8、有效成分的提取：柴胡、黄芩、甘草和大枣混合提取，得到第一药液；姜半夏和生姜混合提取，得到第二药液；党参单独提取，得到第三药液；
9、浓缩制膏：将第一药液和第二药液混合浓缩后制膏，得到内包药；将第三药液浓缩后制膏，得到囊药；
10、制剂：通过制剂工艺将囊药和内包药制成片剂、丸剂或胶囊剂。
11、目前，现有的小柴胡制剂有效成分的提取过程中，党参一般与柴胡、黄芩、甘草和大枣混合提取，本发明将党参进行了单独提取，以制得囊药，便于后续制剂工艺中，将囊药单独出来，作为包衣原料或胶囊壳原料使用。
12、优选的，所述制剂工艺包括：
13、将内包药干燥后，制成药粉；将囊药制成胶囊壳；将药粉注入胶囊壳制成小柴胡胶囊。
14、如果产品最后为片剂或丸剂可通过现有的包衣技术将囊药作为包衣覆盖内包药。但是内包药干燥制成药粉后，需要添加粘结助剂才能确保药粉团聚成片或团聚成丸后的稳定性等，常用的粘结助剂有木糖醇、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇等。但是粘结助剂的存在会降低药物的崩解速度，有悖于本发明的核心构思：加速血药浓度的形成。由此，本发明选择采用胶囊剂，并将囊药制成胶囊壳。胶囊中的药物以粉末形式存在，相对于片剂等，其可更快地分散、溶解和吸收，同时胶囊壳还可一定程度避免内部药粉的变质。
15、优选的，所述制剂工艺中胶囊壳的制备过程包括：以重量份计，将原料：40-60份囊药和150-250份水加入溶胶罐混合后，搅拌均匀直至完全溶解，静置2-4h后，将混合液加热至50-70℃，然后加入50-70份羟丙基甲基纤维素，形成胶液，最后将胶液放入粘胶槽中，经过自动沾胶、烘干、拔壳、切割以及扣合，制得胶囊壳。
16、自动沾胶、烘干、拔壳、切割以及扣合均为现有胶囊壳的制备工艺，不再赘述，本发明的改进主要为胶液配制过程。
17、在胶囊壳的制备过程中，需要确保囊药的有效成分不会与其他原料发生化学反应。目前胶囊壳的原料主要有明胶和植物纤维素等，明胶的主要成分为胶原蛋白，易与氨基酸和含醛基的有效成分发生反应，尤其是在溶胶过程中，高温条件下更是容易促进反应的发生，所以并未采用明胶作为原料，而是采用羟丙基甲基纤维素。
18、常规的胶囊壳制备过程中需要添加增塑剂，比如甘油，以增加囊壳的韧性和可塑性，而发明人起初实验时，将党参、甘草、生姜、大枣和姜半夏均作为囊药进行了实验，却意外发现在使用增塑剂的情况下，采用党参组分囊药制得的胶囊壳的韧性和可塑性更佳，由此在制备胶囊壳的原料中去除了增塑剂，并调整党参组分囊药用量，发现用量不同时，胶囊壳的韧性和可塑性均不尽相同，于是确认了党参组分囊药有一定的增塑剂功能，这也是本发明在各具有促进消化吸收作用的组分中选择党参的原因之一。基于前述发现，发明人思考是否可在不使用增塑剂的情况下，实现胶囊壳的优异性能，但是胶囊壳的韧性与囊药用量相关，而小柴胡制剂的配比又是固定的，胶囊壳需要负载的党参有效成分的量是固定的，由此需要考虑调整胶囊壳的尺寸大小，在确保党参有效成分的负载的前提下，使得其在胶液中的浓度具有良好的增塑效果。
19、优选的，所述胶囊壳的厚度为0.18-0.25mm，帽长度为8-11mm，体长度为13-20mm，帽口部外径为5.8-8.5mm，体口部外径为5.5-8.2mm。
20、本案尽可能不改变胶囊壳长度和外径等，确保现有技术的模具可继续使用，降低经济成本，同时胶囊过大难以满足患者的简单吞咽。常规胶囊壳的厚度在0.11mm左右，本发明进行了加厚，以确保在党参有效成分浓度满足胶囊壳最佳韧性和可塑性的前提下，党参组分负载量满足小柴胡制剂的组分配比。
21、优选的，所述胶囊壳的厚度为0.2mm，帽长度为10.8mm，体长度为18.4mm，帽口部外径为7.58mm，体口部外径为7.34mm，胶囊壳内药粉重0.45g。
22、通过试验确定，上述参数下的产品性能最佳。
23、优选的，以重量份计，所述原料还包括：环糊精10-20份。
24、为了进一步保护囊药，本发明还加入了一定量的环糊精，利用环糊精的包合作用保护囊药的有效成分。通过调整环糊精的用量，使得囊药一部分位于环糊精的内腔，一部分位于环糊精外部，环糊精外部的党参组分会优先被吸收，实现促进消化的作用，而环糊精内部的党参组分在环糊精的作用下，可增加药物停留时间，提高生物利用度。
25、此外，环糊精还有一定的分散功能，可促进有效成分的均匀分散。
26、优选的，所述环糊精为hp-β-cd。
27、环糊精的种类有很多，比如α-cd、γ-cd、sbe-β-cd和hp-γ-cd等等，发明人在采用不同环糊精的实验过程中，发现采用不同环糊精制得的胶囊壳的韧性不尽相同，猜想是不同环糊精的空腔大小对囊药中起到增塑作用的成分的包合度的不同造成的。最后，通过试验并综合考虑胶囊壳的韧性以及环糊精的溶解度，本发明选择了hp-β-cd。
28、优选的，所述制剂工艺包括：
29、将内包药干燥后，制成芯粉，将芯粉与粘结剂混合后，压制成片芯；将囊药干燥后，制成预备粉，预备粉与粘结剂混合后，得到衣粉；通过压制包衣法将衣粉压制于所述片芯表面。
30、除了制成胶囊剂以外，申请人还研究了片剂的制备工艺，虽然片剂在崩解方面的性能不如胶囊剂，但是其制备工艺更加简单快捷，所以两种制剂各有优缺点，可根据实际情况进行选择。
31、优选的，所述粘结剂包括微晶纤维素；所述粘结剂与所述芯粉的质量比为1:20-1:10；所述粘结剂与所述预备粉的质量比为1:20-1:10。
32、微晶纤维素还具有一定的崩解功效，加速药物的溶解过程。
33、本发明至少具有以下有益效果：
34、本发明提供的小柴胡制剂的有效成分更容易被患者吸收，快速达到想要的血药浓度，避免治疗效果因为血药浓度提升较慢而出现偏差；
35、本发明提供的制备工艺将小柴胡方剂制成胶囊剂时，未使用增塑剂即可确保胶囊壳的韧性和可塑性，同时为了党参有效成分在胶囊壳里的稳定性，特定选择了羟丙基甲基纤维素和环糊精，综合考虑党参有效成分的负载量以及党参有效成分对胶囊壳韧性的影响，改进了胶囊壳各参数尺寸；
36、本发明利用现有的压制包衣法将党参有效成分作为包衣包裹内包药，同时为了尽可能减少粘结剂对片剂吸收的影响，选择了微晶纤维素作为粘结剂。
1.一种小柴胡制剂，包括组分：柴胡、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣和姜半夏，其特征在于，党参组分位于小柴胡制剂的表面。
2.一种权利要求1所述的小柴胡制剂的制备工艺，其特征在于，包括：
3.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，所述制剂工艺包括：
4.根据权利要求3所述的制备工艺，其特征在于，所述制剂工艺中胶囊壳的制备过程包括：以重量份计，将原料：40-60份囊药和150-250份水加入溶胶罐混合后，搅拌均匀直至完全溶解，静置2-4h后，将混合液加热至50-70℃，然后加入50-70份羟丙基甲基纤维素，形成胶液，最后将胶液放入粘胶槽中，经过自动沾胶、烘干、拔壳、切割以及扣合，制得胶囊壳。
5.根据权利要求4所述的制备工艺，其特征在于，所述胶囊壳的厚度为0.18-0.25mm，帽长度为8-11mm，体长度为13-20mm，帽口部外径为5.8-8.5mm，体口部外径为5.5-8.2mm。
6.根据权利要求5所述的制备工艺，其特征在于，所述胶囊壳的厚度为0.2mm，帽长度为10.8mm，体长度为18.4mm，帽口部外径为7.58mm，体口部外径为7.34mm，胶囊壳内药粉重0.45g。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备工艺，其特征在于，以重量份计，所述原料还包括：环糊精10-20份。
8.根据权利要求7所述的制备工艺，其特征在于，所述环糊精为hp-β-cd。
9.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，所述制剂工艺包括：
10.根据权利要求9所述的制备工艺，其特征在于，所述粘结剂包括微晶纤维素；所述粘结剂与所述芯粉的质量比为1:20-1:10；所述粘结剂与所述预备粉的质量比为1:20-1:10。
