阳离子材料辅助dna酶纳米颗粒治疗类风湿性关节炎
技术领域
1.本发明涉及生物医学材料领域，尤其涉及阳离子材料辅助清除游离核酸的 dna酶纳米颗粒。
背景技术：2.类风湿关节炎(ra)是一种以慢性滑膜炎和炎症细胞浸润为特征的自身免疫性和全身性炎症性疾病
1.。类风湿关节炎(ra)发病率占世界人口1％左右。 ra患者由于免疫系统非正常激活，产生各种细胞因子对骨关节和软骨侵蚀，患者会出现多发性的关节肿胀，关节滑膜细胞增生、炎性细胞浸润、关节软骨及骨破坏，到后期会出现心血管、肺部等全身系统性疾病。严重影响患者身体健康，给患者和社会带来巨大经济问题
[2-4]
。ra的症状是由于免疫系统非正常激活，产生的各种细胞因子对骨关节和软骨侵蚀导致的。目前ra疾病的治疗药物基本分为四类，即疾病修饰类抗风湿药物(dmards)、糖皮质激素(gcs)、非甾体类抗炎药物(nsaids)和生物制剂类药物
[5-6]
。然而这类药物在长期使用过程中会引起骨质疏松、高血糖、高血压和易于感染的并发症，并且这类药物价格通常较为昂贵，难以普及化。
[0003]
虽然ra确切的病因尚不清楚，但普遍认为ra是一种由环境和遗传因素引起的多因素疾病。因此，遗传倾向和环境刺激之间的相互作用会激活适应性和先天免疫系统。通常，外界刺激可能通过与toll样受体(tlrs)结合而激活先天免疫应答
[7]
。通过研究ra的发病机理发现，外界刺激可能通过与toll样受体 (tlrs)结合而激活先天免疫应答，各种效应细胞，包括巨噬细胞、肥大细胞和自然杀伤细胞，随后被招募到患病的关节处。特别是非正常激活的巨噬细胞通过持续过度表达促炎细胞因子(例如tnf-α，il-1和il-6)是造成ra炎症的主要效应因子
[8-10]
。近年来的研究表明，细胞损伤或凋亡过程中会释放出来的游离核酸(cfdna)可能是导致ra的重要因素之一
[11-12]
。目前有报道发现，缺失了dna酶的基因敲除鼠会出现多发性关节炎
[16]
。okamoto等观察到ra病人血液的cfdna浓度比正常人高，而关节积液中的cfdna浓度又比血液中高出百倍
[17-19]
。这些研究发现意味着ra疾病发展与患者血液和关节积液中异常浓度 cfdna存在着密切关系。cfdna作为损伤相关分子模型(damage-associatedmolecular pattern)能够与免疫细胞中模型识别分子受体(pattern-recognitionreceptor，prr)结合，激活机体天然免疫。
[0004]
在正常人体中，少量存在的循环核酸为免疫惰性的哺乳类核酸，在一些病理情况下一些蛋白或多肽分子却可以将这些自身的循环游离核酸的免疫耐受打破，使得这样的核酸成为一种“危险”的信号触发免疫反应，cfdna与自身抗体或者其它蛋白(hmgb1，ll37)结合产生一系列炎症因子，从而导致自身免疫疾病的发生；皮肤损伤处游离dna可与抗菌肽ll37形成免疫复合物打破银屑病中的先天免疫耐受产生过度的自身免疫；循环dna与抗dna抗体等相关蛋白组成的复合物导致了sle疾病的发生等等。这些免疫复合物与位于内吞小体膜上识别核酸的prr一种toll样受体(tlr)(包括识别免疫刺激性dna 的tlr9，识别ssrna的tlr7和识别dsrna的tlr3)识别，或者与细胞内其它核酸感受器如dai或者rig家族成员结合，分泌促炎因子和形成连锁免疫反应。这些研究证据进一步说明游离核酸甚至可以与体
内可结合核酸的蛋白或多肽形成免疫复合物打破体内免疫耐受，进而成为一种“危险信号”来刺激免疫细胞发生不恰当的免疫应答，分泌大量促炎因子，加剧炎症疾病的进程。
[0005]
目前有大量研究表明，多种自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、败血症、炎症性肠病、银屑病、多发性硬化、类风湿性关节炎和动脉粥样硬化症均与tlr 样受体的异常激活有关
[21]
。因此，通过抑制tlr受体被激活，有望成为治疗自身免疫疾病的新方法。通过对tlr样受体激活通路研究发现，有两种方式可以抑制tlr受体被激活：一种是用tlr受体拮抗剂抑制受体，该种方法在某种程度上已经得到证实，但是，该方法存在一定的缺陷，需要同时抑制多种tlr才能抑制炎症，并且增加了患病者感染的风险。另外一种有效方式是通过清除 cfdna来避免其与tlr的结合达到抑制炎症反应的目的。lee等通过研究发现聚酰胺胺(pamam)树状大分子和聚凝胺(hexadimethrine bromide)通过聚合物上的氨基和模型核酸(cpg)之间的电荷相互作用可以达到抑制炎症的作用
[22]
。该课题组后期通过利用pamam-g3树枝状聚合物捕捉病灶周围游离核酸，对自发性系统性红斑狼疮鼠进行治疗，最终模型症状得到明显改善
[23]
。以上研究为cfdna引起的自身免疫性疾病治疗带来了新思路即利用带正电的阳离子聚合物清除体内cfdna实现自身免疫疾病的治疗。
[0006]
2018年发现通过阳离子聚合物纳米颗粒(plga-b-pdma)来清除cfdna，可以有效的抑制免疫细胞的激活，并证明了是通过抑制核酸被在溶酶体tlr9 的识别机理实现的。通过静脉注射聚合物，在急性和慢性两种动物模型上显著的减缓病症，并且能够部分恢复大鼠的运动能力
[24]
。在此研究基础上进一步采用pamam-g-pcl，不仅揭示了阳离子材料电荷密度、聚合物分子量和治疗ra 效果的关系，还通过可降解聚合物以降低阳离子毒性和促进代谢
[25]
。因此，阳离子聚合物本身直接作为药物应用于ra治疗当中，这是一种全新的治疗ra疾病的策略。
[0007]
常见的核酸酶为天然酶，其本质一般为带有很多氨基酸的大尺寸的蛋白质，通过将核酸结合到活性位点再与酶的催化基团发生接触来产生酶解作用，此前已有利用天然核酸酶消化体内游离dna来治疗游离核酸诱导的炎症疾病的例子。
[0008]
脱氧核糖核酸酶1(deoxyribonuclease 1，dnase1)是一类拥有相同生物化学性质的dna酶，它们基本上都依赖于钙镁离子激活活性位点，同时也有着相同的最适ph7.0及相似的氨基酸序列。而其大家族中的dnase1能清除裸露的质粒dna，在内分泌腺和外分泌腺均有分布，其主要作用是降解胃肠道内的膳食dna以提供生物所需的寡核苷酸，同时抑制来自死亡细胞的衰变的核染色质。
[0009]
dnase1对免疫性疾病的临床治疗很早就有报道。第一个患有系统性红斑狼疮(sle)的病人被dnase1治疗早在1959年便已经实现，1990年，一批重组 dnase1便被生产以用于降低囊性纤维化患者的痰粘度，在1996年，这种重组的dnase1被用在nzb/nzw f1杂交小鼠上治疗sle小鼠动物模型，证明了 dnase1有治疗自身免疫性疾病的可能。
[0010]
近期也有对dnase1组装纳米颗粒清除cfdna的相关报道。sars-cov-2 是一种新型的冠状病毒，目前，还没有fda批准的抗病毒药物，随着 sars-cov-2患者的症状进展，cfdna的产生量增加，进而导致这些患者的多器官衰竭。此外，sars-cov-2脓毒症患者血浆dnase1水平显著降低。有报道制备被聚乙二醇包裹的重组dnase1长效纳米颗粒能有效的降低cfdna水平和中性粒细胞活性并对危及生命的sars-cov-2介导疾病的治疗进行潜在干预。
[0011]
但是清除免疫复合物中的cfdna所使用的的阳离子聚合物材料的正电性会带来较
大的生物毒性，并容易吸附血液中蛋白，并且被动靶向输送到ra关节腔的样品分布有限，这些问题成为阳离子聚合物材料被广泛使用的障碍。因此，如何在保证阳离子治疗效果的同时降低其所带来的毒性成为目前研究的新方向。同时，dna酶在体内是极易被降解的，如何保护dna酶使其靶向到治疗部位也是需要被解决的问题。
技术实现要素：[0012]
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供阳离子材料辅助清除游离核酸的dna酶纳米颗粒。
[0013]
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：提供阳离子材料辅助清除游离核酸的dna酶纳米颗粒，所述dna酶纳米颗粒为通过单宁酸和dnase1的自组装，同时加入表面活性剂制备得到。
[0014]
本发明的阳离子材料辅助清除游离核酸的dna酶纳米颗粒可解决阳离子聚合物材料的正电性带来的较大的生物毒性、阳离子材料容易吸附血液中蛋白的问题，提高材料的治疗效果，解决dna酶易在体内被降解，无法被有效利用的缺点。dna酶可能很难降解免疫复合物中的游离核酸，所以需要首先通过带正电的阳离子材料将免疫复合物中带负电的游离dna片段竞争下来，再对游离核酸进行降解。阳离子材料能吸附核酸使其没有办法进入对应通路产生促炎症因子，缓解类风湿关节炎的症状。同时被竞争下来的游离核酸能够被dna酶进行有效的降解，两个作用附加在一起对类风湿性关节炎进行治疗。
[0015]
作为本发明所述dna酶纳米颗粒的优选实施方式，所述表面活性剂为泊洛沙姆127。
[0016]
作为本发明所述dna酶纳米颗粒的优选实施方式，所述阳离子材料为 mpeg-tk-pgua-pbla(dip&bz)，但不限于该阳离子材料。
[0017]
本发明的阳离子材料和dna酶纳米粒子材料都能对游离核酸进行清除，这种阳离子材料相比于其他阳离子材料具有更安全的特点，dna酶纳米材料具有长效释放的特点，解决了酶在体内难以长时间滞留的难关，两者结合起来治疗类风湿性关节炎，能达到一加一大于二的效果。阳离子竞争免疫复合物中的 dna，辅助dna酶纳米粒子对游离核酸进行清除，同时也能防止复合物对于 tlr9通路的激活，最终达到治疗类风湿关节炎的目的。
[0018]
作为本发明所述dna酶纳米颗粒的优选实施方式，所述制备过程全程在冰浴的条件下进行。
[0019]
作为本发明所述dna酶纳米颗粒的优选实施方式，所述dna酶纳米颗粒的制备方法具体为：
[0020]
s1.分别制备泊洛沙姆127溶液、单宁酸溶液和dnase1溶液，溶剂为纯水；
[0021]
s2.纳米颗粒的制备过程全程在冰浴的条件下进行，滴加顺序为单宁酸溶液、 dnase1溶液和泊洛沙姆127溶液。
[0022]
作为本发明所述dna酶纳米颗粒的优选实施方式，所述泊洛沙姆127溶液的浓度为200ug/ml，所述单宁酸溶液的浓度为300ug ug/ml，所述dnase1溶液的浓度为1mg/ml。
[0023]
作为本发明所述dna酶纳米颗粒的优选实施方式，所述单宁酸溶液、dnase1 溶液和泊洛沙姆127溶液的体积比为单宁酸溶液:dnase1溶液:泊洛沙姆127溶液＝5:1:5。
[0024]
作为本发明所述dna酶纳米颗粒的优选实施方式，所述单宁酸溶液、dnase1 溶液
nmr，gpc进行表征。
[0045]
(2)mpeg-tk-plys-pbla(dip&bz)胶束的制备
[0046]
将mpeg-tk-plys-pbla(dip&bz)溶解在dmf中，配制5％浓度的溶液，然后滴加到pbs中自组装形成胶束纳米颗粒。通过tem和dls对颗粒的形貌和尺寸进行表征。
[0047]
实施例2制备dna酶纳米粒子材料
[0048]
通过单宁酸和dnase1的自组装，同时引入表面活性剂提高体系稳定性，在冰浴下便可以制备粒径统一，颗粒均匀的纳米粒子。
[0049]
制备步骤：
[0050]
(1)分别制备300ug/ml的pf127(pluronic-f127(泊洛沙姆 127)cas:9003-11-6；货号p2443-250g；厂家：sigma)、200ug/ml的单宁酸溶液，溶剂为纯水。
[0051]
(2)将dnase1溶于生物级别的纯水中，制得浓度为1mg/ml的溶液。
[0052]
(3)纳米颗粒的制备过程全程需要在冰浴的条件下进行，同时也要注意三个不同组分的混合充分(混合过程在磁力搅拌器上进行，转速为1000rpm)，滴加顺序为1ml的ta溶液(单宁酸cas 1401-55-4；货号403040-50g；厂家： sigma-aldrich)、200ul的dnase1、1ml的pf127。
[0053]
实施例3治疗路线
[0054]
(1)ra动物模型：
[0055]
采用cia大鼠慢性ra模型，该模型更接近人ra特征。将2mg/ml牛ii 型胶原(bovine coll ii)与5mg/ml弗式完全佐剂(cfa)用12000rpm/min乳化1小时，配置10％的水合氯醛溶液，腹腔注射麻醉大鼠。每只大鼠三点皮内注射乳剂，背部左右两点，尾根部一点，第7日采用同样的方法，再次注射乳剂加强免疫一次。
[0056]
(2)mpeg-tk-plys-pbla(dip&bz)胶束辅助dna酶纳米粒子进行体内疗效评价：
[0057]
第一次免疫后的第13天，在模型大鼠出现初期关节炎症状时，给药组经尾静脉注射阳离子材料和dna纳米粒子材料，其中，阳离子材料注射剂量是 12.5mg/kg；dna酶纳米材料注射剂量是1000个活性单位(1000u/只)；对照组尾静脉注射等体积的pbs，连续给药15天。在给药期间每一天用足趾测量仪测量每一组大鼠足趾容量，并按照文献方法评测脚爪得分，根据炎症肿胀程度给予0-4分。在给药15天后处死大鼠。
[0058]
cia大鼠模型中类似ra的症状具体表现为踝关节和脚掌等出现红斑和肿胀，且由于关节腔内的过激炎症反应而发生骨头侵蚀。如图4所示，我们先观察足趾表观变化并用足趾容积测量以及ra临床评分等方法来每天评价cia模型的发展进程，可以看到从第13天模型建成开始，模型组的大鼠的后爪逐渐越来越肿胀并在第14天到达了容积高峰2.0ml，而前爪随后也紧跟着肿胀起来。在早期治疗的策略中，我们从第14天开始连续给药14天，可以看到在1000u/ 只的剂量下，游离dna酶和dna酶纳米颗粒都能一定程度上减少前爪和后爪的肿胀，且在整个治疗过程中，1000u剂量的dna酶纳米粒子组与游离dna 酶组相比显示出了更明显的抑制关节肿胀的作用。在1000u/只这一更高剂量下，纳米颗粒更是大大地降低了后爪和前爪的ra临床得分，对于纳米粒子来说，高剂量的治疗效果要比低剂量的治疗效果要好。由此可见不同的治疗策略都能缓和cia大鼠的关节肿胀，但是1000u/只的剂量治疗效果最优，如图5不同时间点大鼠的肿胀后爪的侧面图所示，纳米粒子对于关节肿胀有明显的治疗效果。对关节滑膜处的游离核酸定量如图6所示，可见纳米粒子对于关节处的游离核酸
能进行有效的降解，达到治疗ra的目的。
[0059]
为了更好地理解游离dna和dna酶纳米颗粒在治疗cia大鼠过程中产生的疗效差异，我们进一步研究了它们在模型大鼠的体内分布情况。我们将标记了cy7荧光染料的dna酶及dna酶纳米材料通过静脉注射打到大鼠体内，并用小动物活体成像仪拍下注射后1、2、4、6、8、12、24、48小时等不同时间点的大鼠荧光图像，如图7所示。我们可以看到游离dna酶和dna纳米颗粒都可以在注射到cia大鼠体内后就迅速聚集到前肢和后肢的关节部位，为了更好地了解不同阳离子材料在内部器官的分布情况，我们还在4小时和12小时点分别取部分大鼠进行解剖，并取出不同的器官和关节部位进行离体nirf图片的拍摄，结果如图8所示。
[0060]
离体的nirf图同样也显示了材料在模型鼠体内的分布情况，我们会发现在刚给药的4小时点dna酶纳米材料大部分分布在cia模型鼠的膝关节还有后爪和前爪等关节处，而dna酶却更多地分布在了肝、肾、脾等器官中，且与dna酶纳米材料相比其在关节处的含量更少，说明游离dna酶更容易被捕获而更少地去到关节腔发挥捕抓核酸的作用。而在24小时点dna酶纳米材料仍有部分滞留在关节腔，大部分去往肝脏被代谢，而游离dna酶在体内的含量已经大大减少，且在关节腔基本检测不到荧光信号，这也说明了纳米粒子在体内滞留时间比游离dna酶更长，代谢速度更慢。且dna酶纳米材料更多地滞留在关节腔而不是肝肾等脏器，因此才能比游离dna酶更好地在关节腔清除游离核酸发挥抑制炎症的作用，更适合成为ra的治疗药物。
[0061]
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
[0062]
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技术特征：1.一种阳离子材料辅助清除游离核酸的dna酶纳米颗粒，其特征在于，所述dna酶纳米颗粒为通过单宁酸和dnase1的自组装，同时加入表面活性剂制备得到。2.根据权利要求1所述的dna酶纳米颗粒，其特征在于，所述表面活性剂为泊洛沙姆127。3.根据权利要求1所述的dna酶纳米颗粒，其特征在于，所述阳离子材料为mpeg-tk-plys-pbla(dip&bz)。4.根据权利要求1所述的dna酶纳米颗粒，其特征在于，所述制备过程全程在冰浴的条件下进行。5.根据权利要求1所述的dna酶纳米颗粒，其特征在于，所述dna酶纳米颗粒的制备方法具体为：s1.分别制备泊洛沙姆127溶液、单宁酸溶液和dnase1溶液，溶剂为纯水；s2.纳米颗粒的制备过程全程在冰浴的条件下进行，滴加顺序为单宁酸溶液、dnase1溶液和泊洛沙姆127溶液。6.根据权利要求5所述的dna酶纳米颗粒，其特征在于，所述泊洛沙姆127溶液的浓度为200ug/ml，所述单宁酸溶液的浓度为300ug/ml，所述dnase1溶液的浓度为1mg/ml。7.根据权利要求6所述的dna酶纳米颗粒，其特征在于，所述单宁酸溶液、dnase1溶液和泊洛沙姆127溶液的体积比为单宁酸溶液:dnase1溶液:泊洛沙姆127溶液＝5:1:5。8.根据权利要求5所述的dna酶纳米颗粒，其特征在于，所述单宁酸溶液、dnase1溶液和泊洛沙姆127溶液的混合过程在磁力搅拌器上进行，转速为1000rpm。9.权利要求1-8任一所述dna酶纳米颗粒的制备方法。10.权利要求1-8任一所述dna酶纳米颗粒在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
技术总结本发明涉及生物医学材料领域，尤其涉及阳离子材料辅助DNA酶纳米颗粒治疗类风湿性关节炎。本发明在阳离子聚合物体系中引入大量的羟基基团，在胶束外围形成水化层，可降低阳离子聚合物的细胞毒性和非特异性的蛋白粘附，延长体内循环时间。阳离子将免疫复合物中的游离DNA竞争出来，再通过DNA酶纳米颗粒进行降解。DNA酶纳米颗粒能实现对游离核酸的直接清除，且酶被单宁酸保护着，延长了其在体内的滞留时间。阳离子材料本身对于免疫复合物中的游离DNA有竞争能力，将其从复合物中竞争以后能阻断其对于对应细胞通路的激活，同时也能使游离DNA能够更容易被DNA酶纳米粒子降解，达到辅助纳米颗粒清除免疫复合物中的游离核酸的目的。纳米颗粒清除免疫复合物中的游离核酸的目的。纳米颗粒清除免疫复合物中的游离核酸的目的。
技术研发人员：刘利新 陈永明 陈实 刘兴亮
受保护的技术使用者：中山大学
技术研发日：2022.02.24
技术公布日：2022/7/5
