本发明涉及包含液滴的气雾剂组合物，所述液滴包含液体制剂，其中，所述液体制剂包含鞭毛蛋白多肽、缓冲剂(醋酸盐或磷酸盐)和表面活性剂(聚山梨醇酯)。本发明所述的气雾剂组合物适用于治疗肺部细菌感染。
背景技术：
1、治疗性蛋白质的肺部递送是一种有吸引力的、非侵入性的替代亲体递送的方法。肺部给药途径已被证明可以有效地在局部和全身递送各种药物和生物制药，以治疗肺部疾病，特别是肺部细菌感染。
2、然而，向肺施用蛋白质(例如多肽)与许多挑战相关，例如需要合适的多肽制剂来克服强分子间/颗粒间相互作用和物理化学降解，导致例如形成聚集体和潜在的生物/治疗活性的丧失和/或安全问题。例如，蛋白质可能对气雾化相关的剪切应力和/或温度升高具有敏感性，和/或可能在气雾剂中的气-液交界处表现出稳定性的降低。
3、鞭毛蛋白是一种28kd的生物药物，在肺炎中用作免疫调节剂。因此，通过雾化鞭毛蛋白进行肺部给药将允许直接靶向细菌感染部位。然而，治疗性的蛋白如鞭毛蛋白等尤其通常对雾化过程产生的应力敏感。事实上，在磷酸盐缓冲液(pbs)中配制的鞭毛蛋白的网状雾化会导致蛋白质的高度凝聚。
4、因此，本发明的一个目的是鉴定适合鞭毛蛋白的肺部递送并有助于在雾化/气化时保持鞭毛蛋白多肽的稳定性和活性的制剂体系。
技术实现思路
0、发明概述
1、本发明涉及包含液滴的气雾剂组合物，所述液滴包含液体制剂，其中所述液体制剂包含鞭毛蛋白多肽、缓冲剂(醋酸盐或磷酸盐)和表面活性剂(聚山梨醇酯)。具体地，本发明由权利要求限定。
2、第一方面，本发明涉及一种包含液滴的气雾剂组合物，所述液滴中包含液体制剂，其中，所述液体制剂包含：
3、(i)鞭毛蛋白多肽，
4、(ii)缓冲剂，选自由醋酸盐、磷酸盐及其组合组成的组，以及
5、(iii)由聚山梨醇酯组成的表面活性剂；以及
6、(iv)水性介质；以及
7、其中，所述液体制剂的ph值等于或约小于8。
8、第二方面，本发明涉及一种制备包含含有液体制剂的液滴的气雾剂组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
9、(i)提供如上所限定的液体制剂，
10、(ii)通过雾化器将步骤(i)中提供的液体制剂雾化，从而制备气雾剂。
11、本发明第三方面涉及本发明所述的气雾剂组合物或如上限定的液体制剂在将鞭毛蛋白多肽递送至受试者的肺部的方法中的用途，其中，所述气雾剂组合物通过吸入施用于受试者或者通过雾化器吸入将所述液体制剂施用于受试者。
12、另一方面，本发明涉及将本发明所述的气雾剂组合物或如上限定的液体制剂，可选地，与至少一种抗生素组合，用于治疗或预防受试者的肺部细菌感染的方法中的用途，其中，通过吸入将气雾剂组合物施用于受试者或将所述液体制剂通过雾化器吸入施用于受试者。
1.一种包含液滴的气雾剂组合物，所述液滴中包含液体制剂，其中，所述液体制剂包含：
2.根据权利要求1所述的气雾剂组合物，其中，所述表面活性剂为聚山梨醇酯80。
3.根据权利要求1或2所述的气雾剂组合物，其中，所述缓冲剂是醋酸盐，并且所述液体制剂的ph值约小于5.8或约小于5.5。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的气雾剂组合物，其中，所述缓冲剂是磷酸盐，并且所述液体制剂的ph值约小于6.8或约小于6.5。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的气雾剂组合物，其中，所述液体制剂中表面活性剂的浓度为约等于或小于0.1％(w/v)或约等于或小于0.02％(w/v)或约等于或小于0.005％(w/v)。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的气雾剂组合物，其中，所述鞭毛蛋白多肽包含：a)与一段氨基酸序列具有至少90％同一性的n末端肽，所述氨基酸序列起始于如seq idno：3所示的氨基酸序列的第1位所示的氨基酸残基，并且终止于选自由位于如seq id no：3所示的氨基酸序列的第99-173位所示的氨基酸残基组成的组中的任意一项；b)与一段氨基酸序列具有至少90％同一性的c末端肽，所述氨基酸序列起始于选自由位于如seq id no：3所示的氨基酸序列的第401-406位所示的氨基酸残基组成的组中的任意一项，并且终止于如seq id no：3所示的氨基酸序列的第494位所示的氨基酸残基，其中，所述n末端肽直接连接至所述c末端肽，或所述n末端肽与所述c末端肽通过间隔链彼此间接连接。
7.根据权利要求6所述的气雾剂组合物，其中，所述n末端肽和c末端肽分别由如seq idno：3的第1-173位和401-494位所示的氨基酸序列组成。
8.根据权利要求6或7所述的气雾剂组合物，其中，所述n末端肽和所述c末端肽通过由nh2-gly-ala-ala-gly-cooh(seq id no：4)肽序列组成的间隔链彼此间接连接。
9.根据权利要求8所述的气雾剂组合物，其中，所述鞭毛蛋白多肽是具有如seq id n°5所示的氨基酸序列的多肽。
10.一种制备包含液滴的气雾剂组合物的方法，所述液滴含有液体制剂，所述方法包括以下步骤：
11.根据权利要求10所述的方法，其中，可选地，所述方法在步骤(i)和(ii)之间还包括以下步骤：
12.权利要求1-9中任意一项所述的气雾剂组合物或权利要求1-9中任一项所定义的液体制剂，在向受试者的肺部输送鞭毛蛋白多肽的方法中的用途，其中，所述气雾剂组合物通过吸入施用于受试者，或所述液体制剂通过雾化器吸入施用于受试者。
13.权利要求1-9中任意一项所述的气雾剂组合物或权利要求1-9中任意一项所述的液体制剂，在治疗或预防受试者肺部传染病的方法中的用途，可选地，所述气雾剂组合物或所述液体制剂与至少一种抗生素组合，其中，所述气雾剂组合物通过吸入施用于受试者或所述液体制剂通过雾化器吸入施用于受试者。
14.一种成套设备，包括
15.权利要求1-9中任意一项所述的液体制剂在通过雾化器雾化制备气雾剂组合物中的用途。
16.缓冲剂和表面活性剂在通过喷雾剂雾化包含鞭毛蛋白多肽的液体制剂以提高鞭毛多肽的稳定性中的用途，所述缓冲剂选自由醋酸盐、磷酸盐及其组合组成的组，所述表面活性剂由聚山梨醇酯组成，其中，所述缓冲剂在雾化之前包含在所述液体制剂中。
