本发明属于医药，具体涉及一种富马酸利马斯汀的高效合成方法。
背景技术：
1、富马酸氯马斯汀的英文名为clemastine fumarate，化学名称为(r-(r*,r*))-1-甲基-2-(2-(1-(4-氯苯基)-1-苯乙氧基)乙基)-吡咯烷 (e)-2-丁烯二酸盐，分子式为c21h26clnoc4h4o4，分子量为459.97，cas登录号为14976-57-9，结构式见图2。
2、富马酸氯马斯汀（clemastine fumarate）是一种强效、长效、速效，高选择性的组胺h1受体拮抗剂，同时阻断h1受体与拮抗细胞毒性，临床主要用于过敏性皮肤病、过敏性鼻炎等过敏性疾病，并且对中枢神经系统的胆碱能受没有抑制作用，无镇静和嗜睡作用，多用于过敏性鼻炎、抗过敏感性哮喘、荨麻疹、湿疹、皮炎和皮肤瘙痒症。
3、目前，富马酸氯马斯汀的制备方法主要以手性n-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷为起始原料的制备方法、该方法操作复杂，步骤多，成本高。
技术实现思路
1、本发明目的在于克服现有技术的缺点，提供一种富马酸氯马斯汀的高效合成方法，提高富马酸氯马斯汀的手性拆分效率、提高收率和品质。
2、本发明通过以下技术方案来实现：一种富马酸氯马斯汀的合成方法，它包括以下步骤：
3、s1. 氯代反应：反应釜中加入二氯甲烷和n-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷，控制反应温度0~25℃，滴加氯化亚砜，滴加完毕，升温至40～50℃，回流2～3h至n-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷反应完全。反应液经冷却，浓缩，溶解析晶得n-甲基-2-（2-氯乙基）吡咯烷，即富马酸氯马斯汀中间体i。
4、s2. 取代反应：反应釜中加入n-甲基-2-（2-氯乙基）吡咯烷，氢化钠和n,n-二甲基甲酰胺混合，控温温度为0～10℃，加入1-（4-氯苯基）-1-苯基）乙醇，加毕，升温至60~65℃，继续保温反应4～6h。反应液经稀释，萃取，盐水洗，干燥，浓缩，得富马酸氯马斯汀中间体ii。
5、s3. 成盐反应：反应釜中加入乙醇、富马酸氯马斯汀中间体ii，升温至60~65℃，加入琥珀酸，保温60~65℃搅拌30分钟，降温至5~10℃，搅拌2小时，有固体析出后过滤干燥，得富马酸氯马斯汀中间体iii。
6、s4. 化学拆分：向反应釜中加入水、富马酸氯马斯汀中间体iii，用氢氧化钠水溶液调节ph值到10左右，正庚烷萃取，有机相减压蒸除溶剂；向剩余物加入乙醇，搅拌下升温至60～70℃，加入l-二对甲苯甲酰酒石酸，搅拌30分钟，滤液降温至0～20℃，保温搅拌2～4h，过滤干燥得富马酸氯马斯汀中间体iv。
7、成盐反应：向反应釜中加入水、富马酸氯马斯汀中间体iv，用氢氧化钠水溶液调节ph值到10左右，正庚烷萃取，滤液于45±5℃减压浓缩至无冷凝液。加入甲醇，升温至60~65℃，加入富马酸，保温60~65℃搅拌30分钟，降温至0~10℃，搅拌2小时。过滤干燥得富马酸氯马斯汀。合成路线见图1。
8、进一步地，步骤s1中所述n-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷与氯化亚砜的摩尔比为1：1.0～3.0。
9、进一步地，步骤s2中所述富马酸氯马斯汀i、1-（4-氯苯基）-1-苯基）乙醇与氢化钠的摩尔比为1：0.8～1.2：3.0～4.0，在60~65℃下，反应4～6h。反应液经稀释，萃取，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得富马酸氯马斯汀中间体ii。
10、进一步地，步骤s3中所述富马酸氯马斯汀中间体ii、琥珀酸的摩尔比为1:1～1.1，50～70℃反应0.5～1h，所得固体用无水乙醇洗涤，干燥即得富马酸氯马斯汀中间体iii。
11、进一步地，步骤s4中所述富马酸氯马斯汀中间体iii用5%氢氧化钠溶液调节ph值至9～11，萃取、水洗、干燥、浓缩得粗品，用无水乙醇溶解，粗品与无水乙醇的质量比为1：5～20，在60～70℃，滴加l-二对甲苯甲酰酒石酸乙醇溶液，富马酸利马斯汀中间体iii与l-二对甲苯甲酰酒石酸溶液的质量比为1：0.5～1.6，保温搅拌2～4h，所得固体用无水乙醇洗涤，干燥即得富马酸氯马斯汀中间体iv。
12、进一步地，步骤s5中所述成盐方法：富马酸氯马斯汀中间体iv用5%氢氧化钠溶液调节ph值至9～11，萃取、水洗、干燥、浓缩得粗品，粗品加入无水乙醇，粗品与无水乙醇的质量比为1：5～20，在60~65℃的温度下滴加富马酸，富马酸氯马斯汀中间体iii与富马酸的质量比为1：1.1～1.3，保温0.5～2h，趁热过滤。滤液降温至0～20℃，保温搅拌1～4h，所得固体用无水乙醇洗涤，干燥即得富马酸氯马斯汀成品。
13、本发明具有以下优点：以n-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷为起始物料，通过氯代、取代、成盐、化学拆分、成富马酸盐反应实现目标产物富马酸氯马斯汀的合成；本发明方法具有合成路线简单、反应条件温和、操作方便、产率高、成本低廉、环境污染小的优点，适宜用工厂化大规模生产。
1.一种富马酸氯马斯汀的高效合成方法，其特征在于，它包括以下步骤：
2.s2. 取代反应：反应釜中加入n-甲基-2-（2-氯乙基）吡咯烷，氢化钠和n,n-二甲基甲酰胺混合，控温温度为0～10℃，加入1-（4-氯苯基）-1-苯基）乙醇，加毕，升温至60~65℃，继续保温反应4～6h。反应液经稀释，萃取，盐水洗，干燥，浓缩，得富马酸氯马斯汀中间体ii。
3.s3. 成盐反应：反应釜中加入乙醇、富马酸氯马斯汀中间体ii，升温至60～70℃，加入琥珀酸，保温60～70℃搅拌30分钟，降温至0～10℃，搅拌2小时，有固体析出后过滤干燥，得富马酸氯马斯汀中间体iii。
4.s4. 化学拆分：向反应釜中加入水、富马酸氯马斯汀中间体iii，用氢氧化钠水溶液调节ph值到10左右，正庚烷萃取，有机相减压蒸除溶剂；向剩余物加入乙醇，搅拌下升温至60～70℃，加入l-二对甲苯甲酰酒石酸，搅拌30分钟，滤液降温至0～20℃，保温搅拌1～4h，过滤干燥得富马酸氯马斯汀中间体iv。
5.s5. 成盐反应：向反应釜中加入水、富马酸氯马斯汀中间体iv，用氢氧化钠水溶液调节ph值到10左右，正庚烷萃取，滤液于40～45℃减压浓缩至无冷凝液。加入乙醇，升温至60～70℃，加入富马酸，保温60～70℃搅拌30分钟，降温至0～10℃，搅拌2小时。过滤干燥得白色固体，即式1化合物富马酸氯马斯汀。
6.合成路线见图1。
7.如权利要求1所述的富马酸氯马斯汀的合成方法，其特征在于，步骤s1中所述n-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷与氯化亚砜的摩尔比为1：1.0～3.0。
8.如权利要求1所述的富马酸氯马斯汀的合成方法，其特征在于，步骤s2中所述富马酸氯马斯汀i、1-（4-氯苯基）-1-苯基）乙醇与氢化钠的摩尔比为1：0.8～1.2：3.0～4.0，在60～60℃下，反应4～6h。反应液经稀释，萃取，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得富马酸氯马斯汀中间体ii。
9.如权利要求1所述的富马酸氯马斯汀的合成方法，其特征在于，步骤s3中所述富马酸氯马斯汀中间体ii、琥珀酸的摩尔比为1:1～1.1，50～70℃反应0.5～1h，所得固体用无水乙醇洗涤，干燥即得富马酸氯马斯汀中间体iii。
10.如权利要求1所述的富马酸氯马斯汀的合成方法，其特征在于，步骤s4中所述富马酸氯马斯汀中间体iii用5%氢氧化钠溶液调节ph值至9～11，萃取、水洗、干燥、浓缩得粗品，用无水乙醇溶解，粗品与无水乙醇的质量比为1：5～20，在60～70℃，滴加l-二对甲苯甲酰酒石酸乙醇溶液，富马酸氯马斯汀中间体iii与l-二对甲苯甲酰酒石酸溶液的质量比为1：0.5～1.6，保温搅拌2～4h，所得固体用无水乙醇洗涤，干燥即得富马酸氯马斯汀中间体iv。
11.如权利要求1所述的富马酸氯马斯汀的合成方法，其特征在于，步骤s5中所述精制方法：富马酸氯马斯汀中间体iv用5%氢氧化钠溶液调节ph值至9～11，萃取、水洗、干燥、浓缩得粗品，粗品加入无水乙醇，粗品与无水乙醇的质量比为1：5～20，在60～70℃的温度下滴加富马酸，富马酸氯马斯汀中间体iii与富马酸的质量比为1：1.1～1.3，保温0.5～2h，趁热过滤。滤液降温至0～20℃，保温搅拌1～4h，所得固体用无水乙醇洗涤，干燥即得富马酸氯马斯汀成品。
