本发明涉及一种治疗心肌肥厚及心衰的新药物，特别涉及cxcr3抑制剂在治疗免疫检查点抑制剂诱导的心肌肥厚及心衰中的应用。本发明属于医药。
背景技术：
1、免疫检查点疗法显著改变了肿瘤患者的临床结局，带来了持久的临床获益。从2011年至2021年期间，符合接受免疫检查点抑制剂（icis）治疗的癌症患者已从1.5%增加到43.6%以上（twomey, jd, zhang, b. cancer immunotherapy update: fda-approvedcheckpoint inhibitors and companion diagnostics. aaps j. 2021; 23 （2）: 39.doi: 10.1208/s12248-021-00574-0）。但随着icis在临床上的广泛应用，其诱发的一系列不良反应也逐渐突显出来。相对于其他不良反应，心血管相关不良反应具有发生率低但致死率高的特点，心脏重构和心衰已被证实是icis治疗引起的重要心血管不良事件，显著增加了肿瘤患者的死亡风险（paluri, rk, pulipati, y, regalla, dkr. immunecheckpoint inhibitors and their cardiovascular adverse effects. oncol rev.2023; 17 11456. doi: 10.3389/or.2023.11456）。对有心血管病史的癌症患者，icis治疗显著增加了心血管免疫相关不良事件（包括心衰）的风险（luo, l, liu, y, lu, j, etal. risk factors for cardiovascular adverse events from immune checkpointinhibitors. front oncol. 2023; 13 1104888. doi: 10.3389/fonc.2023.1104888）。研究表明，长期单独应用一种icis导致心衰的发生率约为2.8%~5.6%，而两种icis联合应用所导致心衰的发生率高达6.1%（kondapalli, l, hsia, j, miller, r, et al. burden ofcardiovascular disease in immune checkpoint inhibitor-treated patients:reconciling adjudicated and coded outcomes. jacc cardiooncol. 2022; 4 （5）:649-656. doi: 10.1016/j.jaccao.2022.09.003.waheed, n, fradley, mg, deremer,dl, et al. newly diagnosed cardiovascular disease in patients treated withimmune checkpoint inhibitors: a retrospective analysis of patients at anacademic tertiary care center. cardiooncology. 2021; 7 （1）: 10. doi: 10.1186/s40959-021-00097-9）。icis治疗所诱发的心脏重构及心衰已成为导致肿瘤患者死亡的重要原因。然而，免疫检查点阻断加速心衰进展的作用和潜在机制尚不清楚。面对长期应用icis所导致的心脏重构及心衰的重大挑战，发现调控icis引起的心肌重构及心衰的基因及特异分子，阐明icis相关性心肌肥厚发生发展的内在机制，寻找防控及治疗icis相关性心衰的新靶点具有十分重要的理论意义和临床意义。
2、心力衰竭（简称“心衰”）是所有心脏疾病的终末期状态。心肌肥厚和重塑是大多数心脏病的病理特征，心肌肥厚是响应压力和容量超负荷、肌节基因突变和神经体液激活等病理刺激而发生的，长期和不受控制的肥厚重塑的主要后果是心功能不全，最终导致心力衰竭或心律失常引起的心脏骤停（frieler ra, mortensen rm. immune cell and othernoncardiomyocyte regulation of cardiac hypertrophy andremodeling.circulation.2015;131(11):1019-1030.doi:10.1161/circulationaha.114.008788）。2021年，美国心衰学会（hfsa）、欧洲心脏病学会心衰协会（hfa-esc）和日本心衰学会（jhfs）联合发布的《心力衰竭通用定义和分类》共识提出了全面的心衰通用定义，共识指出：心衰是一种“临床综合征”，并以目前或过去存在心脏结构和/或功能异常的症状和体征为基础，具体表现为ef < 50%，心腔异常扩大，中/重度心室肥厚或中/重度瓣膜狭窄、 反流，e/e， > 15（bozkurt b, coats ajs, tsutsui h, et al.universal definition and classification of heart failure: a report of theheart failure society of america, heart failure association of the europeansociety of cardiology, japanese heart failure society and writing committeeof the universal definition of heart failure: endorsed by the canadian heartfailure society, heart failure association of india, cardiac society ofaustralia and new zealand, and chinese heart failure association. eur j heartfail. 2021;23(3):352-380. doi:10.1002/ejhf.2115）。
3、利钠肽在心力衰竭中起着重要的心脏保护作用，心脏保护性利钠肽中最显著的是anp（心房利钠肽）、bnp（脑利钠肽），以及 cnp（c型利钠肽）。其中，anp和bnp在心力衰竭研究方面备受关注，心力衰竭时血浆中anp和bnp增加以作为对心肌超负荷的代偿稳态反应，因此，临床上，血清anp和bnp也常作为心衰的标志物。（kuwahara k. the natriureticpeptide system in heart failure: diagnostic and therapeutic implications.pharmacol ther. 2021;227:107863. doi:10.1016/j.pharmthera.2021.107863；reginauld sh, cannone v, iyer s, et al. differential regulation of anp andbnp in acute decompensated heart failure: deficiency of anp. jacc heart fail.2019;7(10):891-898. doi:10.1016/j.jchf.2019.05.012）。
4、趋化因子c-x-c-基元受体3（recombinant chemokine c-x-c-motif receptor 3，cxcr3）是一种g蛋白偶联受体，在炎症性疾病和肿瘤中的作用尤为突出。近年来，cxcr3及其配体在心血管系统中的作用逐渐备受关注。为了研究调控免疫检查点抑制剂相关性心脏重构及心衰的作用靶点及特异分子，阐明其发生发展的内在机制，本发明提出了cxcr3抑制剂（amg487）在免疫检查点抑制剂相关性心脏重构及心衰中的应用。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供cxcr3抑制剂在治疗免疫检查点抑制剂诱导的心肌肥厚及心衰中的应用。
2、为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
3、本发明首先将随机挑选的c57bl/6野生型小鼠进行tac（主动脉弓缩窄术）手术致小鼠心脏超负荷模拟心肌肥厚及心衰过程，另外对照组小鼠则进行除主动脉弓结扎以外的所有步骤（假手术）。在小鼠术后2周后分别接受抗pd-1抗体和抗igg抗体，共分为四组：tac+抗pd-1抗体组，tac +抗igg抗体组，假手术+抗pd-1抗体组，假手术+抗igg抗体组。每3日腹腔注射相应抗体（10 mg/kg）。均在术后5周进行后续实验。术后5周，tac组接受抗pd-1抗体的小鼠ef（左心室射血分数）和fs（短轴缩短率）显著降低，且ef < 50% 。此外，与tac组接受抗igg抗体处理的小鼠相比，抗pd-1抗体处理的小鼠的心脏重量/体重和心脏重量/胫骨长度的比值显著增加，说明小鼠心肌肥厚程度增加。病理学实验进一步证实，tac组抗pd-1抗体的应用导致小鼠心肌肥大（心肌细胞横截面积增大）和纤维化（胶原阳性面积）更严重。与上述结果一致，在术后5周，与tac组抗igg抗体处理的小鼠相比，tac组抗pd-1抗体处理的小鼠左心室中心肌肥厚及心衰标志蛋白anp和β-mhc的蛋白水平显著增加。这些数据表明，抗pd-1抗体显著加重tac手术引起的小鼠心肌肥厚及心衰。
4、为了验证cxcr3抑制剂（amg487）是否能够逆转免疫检查点抑制剂诱导的心肌肥厚，构建tac模型2周后，在注射抗pd-1/igg抗体的同时，注射cxcr3抑制剂amg487的溶剂（98% v/v玉米油+2% v/v dmso，不含有amg487）或amg487（将amg487溶解于98% v/v玉米油+2% v/v dmso的溶剂中，amg487浓度为1.25 mg/ml），每3日腹腔注射抗pd-1/igg抗体（10mg/kg），每日注射amg487的溶剂或amg487（5 mg/kg/day），术后5周进行后续实验验证。实验分为四组：tac+抗igg抗体+溶剂组，tac+抗igg抗体+ amg487组，tac+抗pd-1抗体+溶剂组，tac+抗pd-1抗体+amg487组。结果显示，tac术后5周，采用cxcr3抑制剂（amg487）治疗的小鼠表现出ef和fs较相应对照组升高，值得注意的是，tac+抗pd-1抗体的小鼠采用amg487治疗后，ef值升高且ef > 50%，证明amg487显著缓解小鼠心衰 。与未采用amg487治疗的小鼠相比，采用 amg487治疗的小鼠心脏重量/体重和心脏重量/胫骨长度比值显著降低，小鼠心肌肥厚程度降低。病理学结果显示，amg487治疗的小鼠心肌肥大（心肌细胞横截面积增大）和纤维化（胶原阳性面积）程度较小。且amg487治疗的小鼠左心室中心肌肥厚及心衰标志蛋白anp和β-mhc的蛋白水平显著降低。以上数据表明，amg487治疗显著改善免疫检查点抑制剂抗pd-1抗体引起的心肌肥厚及心衰。
5、为达到更好的免疫检查点抑制作用，将小鼠体内pd-1基因敲除建立t细胞特异性敲除pd-1（ lck-cre pd-1fl/fl ）小鼠，同窝未敲除pd-1（pd-1fl/fl）的小鼠设为对照组，均分别进行假手术及tac手术，术后5周后进行后续实验。实验分为四组：假手术+ pd-1fl/fl，假手术+lck-cre pd-1fl/fl，tac + pd-1fl/fl ，tac +lck-cre pd-1fl/fl。结果显示：tac组t细胞特异性敲除pd-1（ lck-cre pd-1fl/fl ）小鼠ef和fs值显著降低，且ef < 50% 。此外，与tac组同窝未敲除pd-1（pd-1fl/fl）的小鼠相比， tac组lck-cre pd-1fl/fl小鼠的心脏重量/体重和心脏重量/胫骨长度的比值显著增加，说明tac小鼠免疫检查点被抑制后，心肌肥厚程度增加。病理学实验进一步证实，tac组 lck-cre pd-1fl/fl小鼠心肌肥大（心肌细胞横截面积增大）和纤维化（胶原阳性面积）更严重。与上述结果一致，在术后5周，与tac组pd-1fl/fl小鼠相比，tac组 lck-cre pd-1fl/fl小鼠左心室中心肌肥厚及心衰标志蛋白anp和β-mhc的蛋白水平显著增加。这些数据表明，t细胞特异性敲除pd-1显著加重tac手术引起的小鼠心肌肥厚及心衰。
6、为了进一步验证cxcr3抑制剂（amg487）是否能够逆转抑制免疫检查点后诱导的心肌肥厚及心衰，将c57bl/6为背景的t细胞特异性敲除pd-1（lck-cre pd-1fl/fl ）小鼠及同窝未敲除pd-1（pd-1fl/fl）的对照小鼠均进行tac手术，术后即开始每日腹腔注射amg487的溶剂（98% v/v玉米油+2% v/v dmso，不含有amg487）或amg487（将amg487溶解于98% v/v玉米油+2% v/v dmso的溶剂中，amg487浓度为1.25 mg/ml，注射剂量5 mg/kg/day）。实验分为四组：tac + pd-1fl/fl +溶剂组，tac + pd-1fl/fl + amg487组，tac + lck-cre pd-1fl/fl +溶剂组以及tac + lck-cre pd-1fl/fl + amg487组。结果显示，tac术后5周，采用cxcr3抑制剂（amg487）治疗的t细胞特异性敲除pd-1小鼠表现出ef和fs较相应对照组升高，值得注意的是，ef值升高且ef > 50%，证明amg487显著缓解小鼠心衰。与未采用 amg487治疗的小鼠相比，采用 amg487治疗的t细胞特异性敲除pd-1小鼠心脏重量/体重和心脏重量/胫骨长度比值显著降低，小鼠心肌肥厚程度降低。病理学结果显示，amg487治疗的t细胞特异性敲除pd-1小鼠心肌肥大（心肌细胞横截面积增大）和纤维化（胶原阳性面积）程度较小。且amg487治疗的t细胞特异性敲除pd-1小鼠左心室中心肌肥厚和心衰标志蛋白anp和β-mhc的蛋白水平显著降低。以上数据表明，amg487治疗显著改善t细胞特异性敲除pd-1基因加重的tac小鼠的心肌肥厚及心衰程度。总而言之，上述实验结果证明了抑制cxcr3能够显著降低抑制免疫检查点所诱导的心肌肥厚及心衰标志蛋白的表达，改善心功能，减轻心肌细胞肥大和心肌纤维化。
7、因此，在上述研究的基础上，本发明提出了cxcr3抑制剂在制备治疗免疫检查点抑制剂诱导的心肌肥厚及心衰药物中的应用。
8、其中，优选的，所述的cxcr3抑制剂为amg487。
9、amg487是一种有效的趋化因子受体cxcr3拮抗剂，能够抑制125i-ip-10和125i-itac与cxcr3结合，其 cas号为473719-41-4，分子式：c32h28f3n5o4，分子量：603.59，结构式如下所示：
10、
11、其中，优选的，所述的免疫检查点抑制剂为抗pd-1抗体。
12、其中，优选的，所述的cxcr3抑制剂能够显著降低免疫检查点抑制剂诱导的心肌肥厚及心衰标志蛋白的表达，改善心功能，减轻心肌细胞肥大和心肌纤维化。
13、其中，优选的，所述的药物为注射药物。
14、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
15、本发明探究了免疫检查点抑制剂诱导的心脏重构及心衰的关键分子，对于阐明免疫相关性心肌肥厚及心衰发生的内在机制意义重大。本发明首次发现cxcr3抑制剂（amg487）在免疫相关性心肌肥厚及心衰中的新功能，并且以cxcr3为研究对象，实验结果证实cxcr3抑制剂（amg487）能够显著改善免疫相关性心肌肥厚及心衰。
16、基于cxcr3抑制剂（amg487）能够改善免疫相关性心脏重构及心衰，改善心功能的创新性发现，cxcr3将为临床预防或治疗免疫相关性心脏重构及心衰提供新靶标，其抑制剂可以有效应用于制备预防及缓解和/或治疗免疫相关性心脏重构及心衰的药物中。
1.趋化因子c-x-c-基元受体3（recombinant chemokine c-x-c-motif receptor 3，cxcr3）抑制剂在制备治疗免疫检查点抑制剂诱导的心肌肥厚及心衰药物中的应用，其中，所述的cxcr3抑制剂为amg487。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的免疫检查点抑制剂为抗pd-1抗体。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的cxcr3抑制剂能够显著降低免疫检查点抑制剂诱导的心肌肥厚及心衰标志蛋白的表达，改善心功能，减轻心肌细胞肥大和心肌纤维化。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为注射药物。
