本发明涉及药物合成，具体为一种恩替卡韦的合成中间体的制备方法以及恩替卡韦的制备方法。
背景技术：
1、乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type b)，简称乙肝，是目前世界上威胁最大的感染性疾病之一。乙型肝炎病毒(hbv)是导致慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌(原发性肝癌)的主要原因。目前在我国临床上应用的抗病毒治疗药物主要有两类，一类是α-干扰素，另一类是核苷或核苷酸类似物。
2、恩替卡韦(entecavir)，化学名为2-氨基-1,9-二氢-9-[(1s,3r,4s)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-甲烯环戊基]-6h-嘌呤-6-酮，是由美国百时美施贵宝(bristol-myers-squibb)公司在1997年研制开发的一种鸟嘌呤核苷类似物，2005年3月被美国食品药品监督管理局(fda)批准上市，用于治疗乙肝。恩替卡韦在人体内磷酸化成为有活性的核苷类似物，与核苷酸竞争性掺入hbv的dna链，终止hbv dna链的延长和合成，并抑制该病毒dna多聚酶和逆转录酶的活性，从而抑制病毒复制。相较于其他抗hbv药物，恩替卡韦抗病毒作用强、副作用小、临床耐药发生率低，是目前治疗慢性乙型肝炎的最佳药物之一。
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4、如上式，恩替卡韦的结构中含有一个手性五元碳环和鸟嘌呤母核，其中手性五元碳环上具有三个手性中心和一个环外的亚甲基，结构比较复杂，目前已报道了不少合成方法。
5、专利号为us5206244的美国专利于1993年公布了恩替卡韦的制备及其作为hbv抑制剂的用途。其公布的制备方法以环戊二烯为起始原料，经过多步合成得到恩替卡韦。此路线因逐步引进手性中心，光学杂质的控制较为困难，并且收率较低。合成路线如下所示：
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7、专利wo2004/052310(bristol-myers squibb)公开了一种采用了(+)-coreyl-actone diol为起始原料的路线。以(+)-coreylactone diol为起始原料的优势在于原料中已存在所有产品需要的手性中心。其原料本身的光学纯度很好，光学异构体极低。后续仅需要对部分官能团进行转变后合成恩替卡韦。终产品的手性纯度优异。合成路线如下所示：
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9、但是该路线存在问题是2-氨基-6-氯嘌呤与五元环母核的偶联反应收率很低，偶联产物纯度较差，影响整条路线的经济性。
10、专利wo2010/074534公开了另一种制备恩替卡韦的路线，但反应条件苛刻，使用的试剂昂贵，难以应用于工业生产。合成路线如下所示：
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12、中国专利cn 103304375公开了一种使用炔丙醇和烯丙基溴为原料制备五元碳环中间体，进一步合成恩替卡韦的路线，该路线收率较高，且环境污染小。但使用了昂贵的grubbs二代催化剂催化双烯复分解生成五元环，成本较高。合成路线如下所示：
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技术实现思路
1、基于此，有必要针对现有恩替卡韦合成方法存在反应条件苛刻、存在安全隐患、对设备要求高、工艺繁琐、收率低、成本高等不利于工业化生产的问题，提供一种恩替卡韦的合成中间体、恩替卡韦的制备方法。
2、为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
3、一种恩替卡韦的合成中间体的制备方法，包括以下步骤：
4、s1.以4-[(叔丁基二甲硅氧甲硅烷基)氧代]-2-环戊烯酮为原料，在咪唑、甲醛条件下反应，得到化合物iii；
5、s2.令化合物iii与叔丁醇钾、仲丁基锂、甲基叔丁基醚原位生成的锂试剂进行michael加成反应得到化合物iv，即恩替卡韦的合成中间体；
6、其反应路线如下所示：
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8、进一步的，步骤s2中，在-78℃温度条件下进行michael加成反应；反应试剂还包括三氟化硼乙醚和铜试剂；其中，化合物iii、锂试剂、铜试剂和三氟化硼乙醚的摩尔数之比为1:2～5:2～5:1～3，优选1:4:2:2；反应温度为-78℃；铜试剂包括氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氰化亚铜和2-噻吩基氰铜酸锂中的任意一种，优选溴化亚铜。
9、进一步的，步骤s1中，采用四氢呋喃和水混合得到的溶剂作为基底溶剂，4-[(叔丁基二甲硅氧甲硅烷基)氧代]-2-环戊烯酮、咪唑、甲醛置于该基底溶剂内反应；其中，4-[(叔丁基二甲硅氧甲硅烷基)氧代]-2-环戊烯酮、甲醛、咪唑的摩尔数之比为1:1～5:1～3，优选1:1.5:2；反应温度为0℃～30℃，优选25℃。
10、本发明还涉及一种恩替卡韦的制备方法，包括以下步骤：
11、s100.将恩替卡韦的合成中间体经还原剂还原反应，得到化合物v；
12、s200.令化合物v与嘌呤化合物经mitsunobu反应制得化合物vi；
13、s300.将化合物vi在酸条件下脱除保护基并发生水解反应得到恩替卡韦；
14、其中，恩替卡韦的合成中间体采用如前述的恩替卡韦的合成中间体的制备方法；
15、恩替卡韦的制备方法的反应路线如下：
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17、进一步的，步骤s100中，采用甲醇、二氯甲烷或四氢呋喃作为基底溶剂，恩替卡韦的合成中间体和还原剂在该基底溶剂内反应；其中，恩替卡韦的合成中间体和还原剂摩尔数之比为1:1～3，优选1:1～1.5；反应温度为-78℃～30℃，优选-78℃；还原剂包括硼氢化钠、硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、二异丁基氢化铝锂和二乙基硼氢化锂中的任意一种，优选三仲丁基硼氢化锂。
18、进一步的，步骤s200中，采用四氢呋喃或甲苯作为基底溶剂，化合物v和嘌呤化合物在该基底溶剂内反应；嘌呤化合物包括2-氨基-6-氯嘌呤、n-boc-6-氯-9h-嘌呤-2-胺、和2-氨基-6-苄氧基嘌呤中的任意一种，优选n-boc-6-氯-9h-嘌呤-2-胺；反应试剂还包括偶氮试剂和三苯基膦；其中，化合物v、嘌呤化合物、三苯基膦和偶氮试剂摩尔数之比为1:1～3:1～3:1～3，优选1:1:1.5:1.5；偶氮试剂包括偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯，优选偶氮二甲酸二乙酯。
19、进一步的，步骤s300中，使用四氢呋喃或二氯甲烷作为基底溶剂，优选四氢呋喃；反应温度25℃～70℃，优选60℃；化合物vi和酸在该基底溶剂内反应；使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸，优选盐酸；其中，化合物vi与酸的摩尔比是：1:1～3，优选1:5。
20、与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
21、本发明通过两步工序制得恩替卡韦的合成中间体，整体通过5步工序制得恩替卡韦，工艺步骤简单，且各工序所采用的原料廉价易得，工艺简单，产物易于纯化，总收率高，易于实现工业化生产。
1.一种恩替卡韦的合成中间体的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的恩替卡韦合成中间体的制备方法，其特征在于，步骤s2中，在-78℃温度条件下进行michael加成反应；反应试剂还包括三氟化硼乙醚和铜试剂；其中，化合物iii、锂试剂、铜试剂和三氟化硼乙醚的摩尔数之比为1:2～5:2～5:1～3。
3.根据权利要求2所述的恩替卡韦的合成中间体的制备方法，其特征在于，步骤s2中，铜试剂包括氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氰化亚铜和2-噻吩基氰铜酸锂中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成中间体的制备方法，其特征在于，步骤s1中，采用四氢呋喃和水混合得到的溶剂作为基底溶剂，4-[(叔丁基二甲硅氧甲硅烷基)氧代]-2-环戊烯酮、咪唑、甲醛置于该基底溶剂内反应；其中，4-[(叔丁基二甲硅氧甲硅烷基)氧代]-2-环戊烯酮、甲醛、咪唑的摩尔数之比为1:1～5:1～3。
5.一种恩替卡韦的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于，步骤s100中，采用甲醇、二氯甲烷或四氢呋喃作为基底溶剂，恩替卡韦的合成中间体和还原剂在该基底溶剂内反应；其中，恩替卡韦的合成中间体和还原剂摩尔数之比为1:1～3；还原剂包括硼氢化钠、硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、二异丁基氢化铝锂和二乙基硼氢化锂中的任意一种。
7.根据权利要求5所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于，步骤s200中，采用四氢呋喃或甲苯作溶剂作为基底溶剂，化合物v和嘌呤化合物在该基底溶剂内反应；嘌呤化合物包括2-氨基-6-氯嘌呤、n-boc-6-氯-9h-嘌呤-2-胺、和2-氨基-6-苄氧基嘌呤中的任意一种。
8.根据权利要求7所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于，步骤s200中，反应试剂还包括偶氮试剂和三苯基膦；其中，化合物v、嘌呤化合物、三苯基膦和偶氮试剂摩尔数之比为1:1～3:1～3:1～3。
9.根据权利要求8所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于，偶氮试剂包括偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。
10.根据权利要求5所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于，步骤s300中，使用四氢呋喃或二氯甲烷作为基底溶剂，化合物vi和酸在该基底溶剂内反应；其中，化合物vi与酸的摩尔比是：1:1～3。
