本发明属于有机化学合成/药物合成，涉及一种氟泼尼定中间体及其合成方法。
背景技术：
1、氟泼尼定是一种具有抗炎、镇痛作用的肾上腺皮质激素类药物，主要用于治疗风湿性关节炎等疾病。
2、氟泼尼定的合成主要通过对糖皮质激素的化学修饰而成。具体制法包括使用已有结构的糖皮质激素作为起始物，并通过化学反应引入氟原子以及其他化学基团，最终合成氟泼尼定。如de12637668中所公开，以醋酸妊娠双烯醇酮为原料，经15步化学/生物转化制备，路线如下：
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4、在公开的氟泼尼定的制备路线中，关键步骤是在甾环结构中引入3个重要基团：①16-亚甲基；②1,2-双键；③11α-羟基(然后很容易通过已知的方法，继续经脱水、溴羟环氧、氟化引入9α-氟-11β-羟基结构)。通过调整各种基团的引入先后顺序，可以组合成不同的氟泼尼定制备方法，但共同点均是先引入了16-亚甲基结构。
5、可以看出，已经公开的氟泼尼定制备路线过于冗长，多达15步。
6、因此，研发一种操作简便，易于实施于工业生产的氟泼尼定或其中间体的合成方法具有重要意义和工业化价值。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明提出了一种氟泼尼定中间体及其简便制备方法，以非常容易获得的中间体3tr(醋酸四烯物)为原料，经6步反应制备氟泼尼定中间体16-亚甲基物。
2、本发明的技术方案是这样实现的：
3、本发明提供了一种氟泼尼定中间体的制备方法，所述氟泼尼定中间体为16-亚甲基物，如式(i)，
4、
5、16-亚甲基物/或其酯化物经一步氟化即可非常简便的得到氟泼尼定或其酯化物，如下所示：
6、
7、16-亚甲基物的制备方法包括以下步骤：
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9、步骤(a)，以3tr(式ⅱ，醋酸四烯物)为起始物料，经环氧化反应，得到式(ⅲ)9(11)-环氧物；
10、步骤(b)，式(ⅲ)9(11)-环氧物经加成反应生成加成物中间体；加成物中间体经消除反应，得到式(ⅳ)16-烯甲基物；
11、步骤(c)，式(ⅳ)16-烯甲基物经环氧化反应，得到式(ⅴ)双环氧物；
12、步骤(d)，式(ⅴ)双环氧物经开环反应，得到式(ⅵ)16-亚甲基酯化物；
13、步骤(e)，式(ⅵ)16-亚甲基酯化物经水解反应，得到式(ⅰ)16-亚甲基物。
14、具体的，步骤(a)在丙酮溶液中，在高氯酸存在下，3tr与nbs(n-溴代琥珀酸亚胺)发生加成反应生成溴羟中间体，然后再在碱性条件下，发生脱溴关环反应得到9(11)-环氧物，
15、进一步的，步骤(a)中加成反应温度为-10℃～5℃，反应时间为3-4h。
16、进一步的，步骤(a)中，所述3tr和nbs的摩尔比为(3～5)：5。
17、进一步的，步骤(a)中关环反应温度为30～35℃，反应时间为2.5～3.5h。
18、具体的，步骤(b)以二氯甲烷为反应溶剂，9(11)-环氧物与由n-甲基亚硝基脲原位生成的重氮甲烷发生加成反应，生成加成物中间体。
19、进一步的，步骤(b)中加成反应中的反应液温度不高于-5℃，滴加完毕后反应液升温至15～20℃，反应1.5～2.5h。
20、进一步的，步骤(b)中9(11)-环氧物和n-甲基亚硝基脲的摩尔比为1:3～4。
21、具体的，步骤(b)中加成物中间体进行高温消除脱氮反应，得到16-烯甲基物。
22、进一步的，步骤(b)中消除反应温度为油浴170～180℃，反应1.5～2.5h。
23、具体的，步骤(c)以二氯甲烷为反应溶剂，16-烯甲基物与间氯过氧苯甲酸发生环氧化反应得到双环氧物。
24、进一步的，步骤(c)中16-烯甲基物和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为(2～3):5；
25、进一步的，步骤(c)中环氧化反应温度为40～50℃，反应时间为18～24h。
26、具体的，步骤(d)以甲苯为溶剂，双环氧物在酸性条件下发生开环，生成16-亚甲基酯化物，不用纯化，直接进行下一步水解反应。
27、进一步的，所述酸性条件中的酸括有机酸、无机酸或路易斯酸，或同时使用其中的两种。
28、有机酸包括对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸等；无机酸包括盐酸、硫酸等；路易斯酸包括三氯化铝、氯化钙等。
29、进一步的，步骤(d)中三氟乙酸催化环氧物开环，开环反应温度为30～40℃，反应时间为1～2h。
30、具体的，步骤(e)以丙酮和水混合液为溶剂，16-亚甲基酯化物在碳酸钠碱性条件下发生水解反应，生成16-亚甲基物。
31、进一步的，步骤(e)中水解反应温度为60～65℃，反应时间为14～18h。
32、本发明还提供一种化合物，所述化合物的结构分别如式ⅳ或式ⅴ所示：
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34、本发明相对于现有技术具有以下有益效果：
35、(1)以3tr(式ⅱ，醋酸四烯物)为起始物料，经环氧化、加成消除、环氧化、开环、水解共六步反应制备得到氟泼尼定中间体16-亚甲基物，现有技术中该过程需要13步，本技术方案步骤更简便；
36、(2)相比现有技术中的起始物料醋酸妊娠双烯醇酮来源于薯蓣皂苷，价格较贵，制备过程涉及铬试剂等有毒物，对环境污染较大，3tr(式ⅱ，醋酸四烯物)来源广泛，无毒害，作为起始物料非常容易获得，16-亚甲基物/或其酯化物经一步氟化即可非常简便的得到氟泼尼定或其酯化物，使得氟泼尼定中间体16-亚甲基物易于生产应用；
37、(3)另外，在本技术方案制备的过程中发现两个中间产物，16-烯甲基物和双环氧物，对研究制备过程以及改进新的制备方案具有重要作用。
1.一种氟泼尼定中间体的制备方法，其特征在于，所述氟泼尼定中间体为16-亚甲基物，如式(i)，
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(a)环氧化反应是将含有高氯酸的丙酮作为反应溶剂，其中高氯酸溶液的质量浓度为8～15％；3tr和nbs的摩尔比为(3～5)：5。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(a)中环氧化反应包括加成反应和关环反应，加成反应温度为-10℃～5℃，反应时间为3-4h；关环反应温度为30～35℃，反应时间为2.5～3.5h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(b)中加成反应是9(11)-环氧物以二氯甲烷为反应溶剂，与由n-甲基亚硝基脲原位生成的重氮甲烷发生加成反应，生成加成物中间体，9(11)-环氧物和n-甲基亚硝基脲的摩尔比为1：(3～4)。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(b)中加成反应温度为15～20℃，反应1.5～2.5h。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(b)中消除反应温度为170～180℃，反应1.5～2.5h。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(c)中的环氧化反应是16-烯甲基物以二氯甲烷为反应溶剂，和间氯过氧苯甲酸发生环氧化反应得到双环氧物；16-烯甲基物和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为(2～3):5；环氧化反应温度为40～50℃，反应时间为18～24h。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(d)开环反应是双环氧物在酸性条件下以甲苯为溶剂，发生开环，生成16-亚甲基酯化物，不用纯化，直接进行下一步水解反应，其中三氟乙酸催化环氧物开环，开环反应温度为30～40℃，反应时间为1～2h。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(e)水解反应是以丙酮和水混合液为溶剂，16-亚甲基酯化物在碳酸钠碱性条件下发生水解反应，生成16-亚甲基物；其中水解反应温度为60～65℃，反应时间为14～18h。
10.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构分别如式ⅳ或式ⅴ所示：
