背景技术：
1、微针是能够以微创方式施用药物的微米级结构。已经使用涂覆的或水溶性的微针来将微针用于推注输送药物和疫苗。先前的研究报道了可溶性微针输送左炔诺孕酮(lng)用于紧急避孕的用途(yao,g.t.等人，int.j.pharm.(《国际药剂学杂志》)534，378-86(2017))。贴片被磨损长达两个小时，并且没有提供持续的药物释放。
2、尽管避孕方法有所进步，但意外怀孕的百分比仍然很高。大量意外怀孕会对妇女和整个社会造成经济和情感负担。意外怀孕的主要原因(如果不是)之一是缺乏满足处于生殖生命周期各个阶段的各种妇女的需求的避孕方法。
3、非激素避孕方法(诸如避孕套和隔膜)为身体提供了保护怀孕的物理屏障，但是即使伴有杀精子剂。这些屏障方法也通常具有相对较高的失败率，这通常是由于患者对药物的接受程度不高以及未能遵守正确使用指南。激素避孕药，诸如口服药、阴道环、宫内节育器、皮下注射和植入物，通常可以提供更好的保护，但需要频繁给药，这通常会导致严重的遵守性问题，或者需要由医护人员进行输送，这在低收入国家这尤其成问题。
4、许多不同的避孕激素是安全、有效且低成本的。由于持续释放制剂，某些避孕药具有长效作用，但自我施用的选项受到限制。公认的持续释放方法涉及将药物包封在可生物降解的聚合物中，所述聚合物通过药物扩散和/或聚合物降解来缓慢释放药物。这种方法已用于许多药品中，并且已作为可注射或长效制剂用于避孕。然而，这些制剂通常需要由训练有素的人员进行施用，从而限制了患者接触。此外，针头重复使用和基于针头的伤害可能会妨碍这些方法的安全性。
5、先前已有研究将气泡掺入微针贴片中以在微针与贴片的其余部分之间提供屏障来防止材料从微针迁移到贴片的其余部分中，且反之亦然(参见例如，chu,l.y.等人，j.pharm.sci.(《制药科学杂志》)2010，99(10)，4228-38)。然而，未将含气泡的微针配置为与贴片分离。
6、因此，仍然需要安全，有效，可允许持续释放，能够通过自我施用促进良好患者接触和依从性，相对便宜且因此适合全球使用，或其组合的药物输送方法和装置，包括避孕输送方法和装置。
7、在某些情况下，还需要提供一种药物输送系统和方法，其中系统的任何组件都不会例如在几天、几周或几个月的长时间药物释放期间内残留在患者体外。例如，可穿戴式药物输送系统，例如皮肤粘附贴片，在本领域中是已知的，但是不合期望地可能无法易于被隐藏和/或对于不得不长时间佩戴所述系统的患者可能不舒适。
技术实现思路
1、本文提供了具有可分离微针的微针阵列，其可以解决前述缺点中的一个或多个。例如，可分离微针贴片可以通过实现药物(诸如避孕激素)的持续释放来克服当前避孕方法的一个或多个缺点。可分离的微针贴片有利地避免通过常规针头和注射器方法注射缓释制剂。替代地，可以将如本文描述的可分离微针贴片短暂地且无痛地施加到皮肤，以破坏皮肤中嵌入的可生物降解微针来缓慢释放药物，诸如避孕激素。
2、本文描述的微针阵列可以包括诸如内部气泡或泡腾材料等特征，其促进在将微针插入皮肤中后分离所述微针与设备，此后可将装置的其余部分移除并丢弃。装置的其余部分可能是非尖锐物废物。脱离的微针可以在皮肤中生物降解，以持续地释放并全身输送所述感兴趣的物质。
3、在一个方面中，提供了微针阵列，其可用以将感兴趣的物质施用到生物组织(诸如患者的皮肤)中。所述微针阵列可以在至少2周的持续时间内释放所述感兴趣的物质。
4、在一些实施例中，用于将感兴趣的物质施用到患者的生物组织中的所述微针阵列包括：基础基板，其具有微针侧和相反的背侧；以及两个或更多个实心微针，其从所述基础基板延伸，其中每个微针的至少一个尖端部分包括感兴趣的物质，其中所述气泡结构至少部分地安置于所述两个或更多个实心微针的每一个中，且所述两个或更多个实心微针被配置为受压缩而穿透到所述患者的生物组织中，并接着例如通过施加到所述阵列的剪切力在所述气泡结构处断裂。初级漏斗部分可以安置于所述基础基板与所述微针之间并将其连接。所述气泡结构可以至少部分地包括于所述初级漏斗部分中。例如，所述气泡结构可以安置于所述基础基板(或所述初级漏斗部分，如果存在)与每个微针的基端的交接处。
5、在一些实施例中，用于将感兴趣的物质施用到患者的生物组织中的所述微针阵列包括：基础基板，其具有微针侧和相反的背侧；初级漏斗部分，其从所述基础基板的所述微针侧延伸；以及两个或更多个实心微针，其从所述初级漏斗部分延伸，其中每个微针的至少一个尖端部分包括感兴趣的物质，其中其中气泡结构安置于所述初级漏斗部分与每个微针的基端的交接处，且所述两个或更多个实心微针被配置为受压缩而穿透到所述患者的生物组织中，并接着通过在所述气泡结构处断裂来在剪切下与所述初级漏斗部分分离。
6、在一些实施例中，所述微针阵列包括：基础基板，其具有微针侧和相反的背侧；至少一个初级漏斗部分，其从所述基础基板的所述微针侧延伸；以及两个或更多个实心微针，其从所述至少一个初级漏斗部分延伸，其中所述两个或更多个实心微针包括感兴趣的物质和从所述至少一个初级漏斗延伸的次级漏斗部分。所述两个或更多个实心微针可以被构造成受压缩而穿透到所述患者的皮肤中，并接着在穿透之后在剪切下与所述次级漏斗部分分离。所述两个或更多个实心微针在每个微针的基端处或基端附近可以包括气泡结构，且所述气泡结构可以促进将所述微针与所述次级漏斗部分分离。所述气泡结构可以位于所述两个或更多个微针与所述次级漏斗部分的每个交接处。在一些实施例中，所述感兴趣的物质是治疗剂或预防剂，诸如避孕激素。
7、在一些实施例中，所述微针阵列包括：基础基板，其具有微针侧和相反的背侧；以及两个或更多个实心微针，其从所述基础基板延伸，其中每个微针的至少一个尖端部分包括感兴趣的物质，且泡腾材料安置于所述两个或更多个实心微针的每一个的一部分、所述基础基板的至少一部分或其组合中。所述两个或更多个实心微针可以被配置为受压缩而穿透到患者的生物组织中，并接着在所述基础基板的至少一部分和/或所述两个或更多个微针中的每一个微针的其中安置有所述泡腾材料的部分至少部分溶解时至少使每个微针的尖端部分与所述基础基板分离。初级漏斗部分可以安置于所述基础基板与所述微针之间并将其连接。所述泡腾材料可以至少部分地安置于所述初级漏斗部分中。例如，所述泡腾材料可以安置于所述基础基板(或所述初级漏斗部分，如果存在)与每个微针的基端的交接处。
8、在一些实施例中，所述微针阵列包括：基础基板，其具有微针侧和相反的背侧；至少一个初级漏斗部分，其从所述基础基板的所述微针侧延伸；以及两个或更多个实心微针，其从所述至少一个初级漏斗部分延伸，其中所述两个或更多个实心微针包括感兴趣的物质和从所述至少一个初级漏斗延伸的次级漏斗部分，其中所述次级漏斗部分包括第一基质材料和泡腾材料。所述两个或更多个实心微针可以被构造成受压缩而穿透到所述患者的皮肤中，并接着在所述次级漏斗部分至少部分溶解时与所述次级漏斗部分分离。
9、在一些实施例中，所述微针阵列包括：基础基板，其具有微针侧和相反的背侧；至少一个初级漏斗部分，其从所述基础基板的所述微针侧延伸；以及两个或更多个实心微针，其从所述至少一个初级漏斗部分延伸；其中所述两个或更多个实心微针包括感兴趣的物质和从所述至少一个初级漏斗延伸的次级漏斗部分，其中所述两个或更多个实心微针被配置为(i)受压缩而穿透到所述患者的皮肤中，并接着与所述次级漏斗部分分离，以及(ii)在至少2周的持续时间内向所述患者释放治疗上或预防上有效量的所述感兴趣的物质。在一些实施例中，所述感兴趣的物质是治疗剂或预防剂，诸如避孕激素。
10、在另一方面，提供了包括本文描述的任何微针阵列的微针贴片。在一些实施例中，所述微针贴片包括：如本文描述的微针阵列；粘合剂层；以及处理层，其固定到所述基础基板，其中所述处理层包括突片部分，所述突片部分远离所述两个或更多个实心微针延伸，并允许人手动握住所述突片部分来操纵所述贴片而不接触所述两个或更多个实心微针。
11、在又另一方面中，提供了向患者施用感兴趣的物质的方法。在一些实施例中，所述方法包括：将本文描述的微针阵列的微针插入到所述患者的生物组织中；将所述插入的微针与所述基础基板(或漏斗部分，如果存在)分离；以及将所述感兴趣的物质从分离的所插入微针释放到所述生物组织中。所述生物组织可以包括皮肤，且所述感兴趣的物质可以包括避孕激素，诸如孕激素。在一些实施例中，分离包括通过向所述微针阵列施加剪切力来使气泡结构断裂，和/或分离可以包括溶解所述气泡结构周围的壁材料，这在不施加剪切力的情况下导致变薄和机械故障。在一些实施例中，分离包括通过生物流体润湿泡腾材料并随后溶解形成所述微针和/或所述基础基板(或漏斗部分，如果存在)的部分的材料。
12、在另一方面中，提供了制造微针阵列的方法。在一些实施例中，所述方法包括：(a)提供模具，所述模具具有上表面、相对的下表面和所述上表面中的开口，其中所述开口通向邻近所述上表面的第一空腔并通向所述第一空腔下方的第二空腔，其中所述第一空腔限定至少一个漏斗部分且其中所述第二空腔限定至少一个微针；(b)经由所述模具中的所述开口用第一材料至少填充所述第二空腔，所述第一材料包括溶解或悬浮于第一液体载剂中第一基质材料和感兴趣的物质；(c)在所述模具中干燥所述第一材料，以移除所述第一液体载剂的至少一部分来在所述第二空腔中至少形成微针的尖端部分，其中所述尖端部分包括所述感兴趣的物质；(d)经由所述模具中的所述开口，用第二材料填充所述第一空腔并在步骤(b)和(c)之后有任何所述第二空腔未被占据的情况下填充所述第二空腔，并在所述第一材料与所述第二材料之间截留气泡，以在所述至少一个微针中的每一个微针的基端处或基端附近形成气泡结构，其中所述第二材料包括溶解或悬浮于所述第二液体载剂中的第二基质材料；(e)在所述模具中干燥所述第二材料以除去所述第二液体载剂的至少一部分来形成(i)所述至少一个漏斗部分和(ii)所述至少一个微针的在步骤(b)和(c)之后未形成的任何部分，其中所述至少一个漏斗部分包括第二基质材料；且(f)将所述至少一个微针和与其连接的所述至少一个漏斗部分一起从所述模具移除，其中所述感兴趣的物质位于所述至少一个微针中的数量多于位于所述至少一个漏斗部分中的数量。
13、在一些实施例中，所述方法包括：(a)提供模具，所述模具具有上表面、相对的下表面和所述上表面中的开口，其中所述开口通向邻近所述上表面的第一空腔并通向所述第一空腔下方的第二空腔，其中所述第一空腔限定至少一个漏斗部分且其中所述第二空腔限定至少一个微针；(b)经由所述模具中的所述开口用第一材料至少填充所述第二空腔，所述第一材料包括溶解或悬浮于第一液体载剂中第一基质材料和感兴趣的物质；(c)在所述模具中干燥所述第一材料，以移除所述第一液体载剂的至少一部分来在所述第二空腔中至少形成微针的尖端部分，其中所述尖端部分包括所述感兴趣的物质；(d)经由所述模具中的所述开口，用第二材料填充所述第一空腔并在步骤(b)和(c)之后有任何所述第二空腔未被占据的情况下填充所述第二空腔，所述第二材料包括溶解或悬浮于非水第二液体载剂中的泡腾材料和第二基质材料；(e)在所述模具中干燥所述第二材料以除去所述第二液体载剂的至少一部分来形成(i)所述至少一个漏斗部分和(ii)所述至少一个微针的在步骤(b)和(c)之后未形成的任何部分，其中所述至少一个漏斗部分包括所述泡腾材料和所述第二基质材料；且(f)将所述至少一个微针和与其连接的所述至少一个漏斗部分一起从所述模具移除，其中所述感兴趣的物质位于所述至少一个微针中的数量多于位于所述至少一个漏斗部分中的数量。
14、附加方面将部分地在以下的描述中阐述，并且部分地将从描述中显而易见，或者可以通过实践下文描述的方面例来习得。通过所附权利要求中特别指出的元件和组合，将实现和获得下文描述的优点。应理解，先前一般描述和以下详细描述都仅仅是示例性和说明性的而非限制性的。
1.一种用于将避孕激素施用到受试者的皮肤中的微针阵列，所述微针阵列包括：
2.根据权利要求1所述的微针阵列，其中所述微针阵列提供所述避孕激素的最初的突发释放。
3.根据权利要求1所述的微针阵列，其中所述避孕激素包括孕激素。
4.根据权利要求1所述的微针阵列，其中所述避孕激素包括左炔诺孕酮。
5.根据权利要求1所述的微针阵列，其中所述持续时间为至少4周。
6.根据权利要求1所述的微针阵列，其中所述微针阵列包括气泡结构或泡腾材料，其促进所述微针的分离。
7.根据权利要求1所述的微针阵列，其中所述微针包括生物可降解的聚合物。
8.根据权利要求7所述的微针阵列，其中所述微针包括约60wt％的聚乳酸乙醇酸(plga)和约40wt％的左炔诺孕酮。
9.根据权利要求1所述的微针阵列，其中所述微针是圆锥形的。
10.根据权利要求1所述的微针阵列，其被配置为在将所述微针插入受试者皮肤后的60秒内提供所述微针的分离。
11.根据权利要求1所述的微针阵列，其中：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的微针阵列，包括：
13.一种用于将感兴趣的物质施用到受试者的生物组织中的微针阵列，所述微针阵列包括：基础基板，其具有微针侧和相反的背侧；以及
14.根据权利要求13所述的微针阵列，还包括初级漏斗部分，其中所述气泡结构位于所述微针中的每一个与所述初级漏斗部分的交接处。
15.根据权利要求13所述的微针阵列，还包括初级漏斗部分和从所述初级漏斗部分延伸的次级漏斗部分，其中所述气泡结构位于所述微针中的每一个与所述次级漏斗部分的交接处。
16.根据权利要求13所述的微针阵列，其中所述两个或更多个实心微针由包括第一基质材料的组合物形成，所述感兴趣的物质分散于所述第一基质材料中。
17.根据权利要求16所述的微针阵列，其中所述第一基质材料包括聚乳酸、聚乳酸乙醇酸或其组合。
18.根据权利要求17所述的微针阵列，其中所述次级漏斗部分包括第二基质材料。
19.根据权利要求18所述的微针阵列，其中所述第二基质材料包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、碳水化合物或其组合。
20.根据权利要求13至19中任一项所述的微针阵列，其中所述微针阵列被配置为在至少2周的持续时间内向所述受试者释放治疗上和/或预防上有效量的所述感兴趣的物质。
21.根据权利要求20所述的微针阵列，其中所述持续时间为至少4周。
22.一种用于将感兴趣的物质施用到受试者的生物组织中的微针阵列，所述微针阵列包括：基础基板，其具有微针侧和相反的背侧；以及
23.根据权利要求22所述的微针阵列，还包括初级漏斗部分，所述初级漏斗部分连接所述基础基板和所述两个或更多个实心微针，其中所述泡腾材料安置于所述初级漏斗部分的至少一部分中。
24.根据权利要求22所述的微针阵列，还包括初级漏斗部分和从所述初级漏斗部分延伸的次级漏斗部分，其中所述次级漏斗部分包括第一水溶性基质材料和泡腾材料，其中所述两个或更多个实心微针被构造成在所述次级漏斗部分至少部分溶解时与所述次级漏斗部分分离。
25.根据权利要求24所述的微针阵列，其中所述泡腾材料包括酸以及碱的盐。
26.根据权利要求25所述的微针阵列，其中所述酸包括柠檬酸，且所述碱的盐包括碳酸氢钠。
27.根据权利要求24所述的微针阵列，其中所述泡腾材料和所述第一水溶性基质材料以约0.2:1至约1:0.2的重量比存在于所述次级漏斗部分中。
28.根据权利要求27所述的微针阵列，其中所述两个或更多个实心微针由包括第二基质材料的组合物形成，所述感兴趣的物质分散于所述第二基质材料中。
29.根据权利要求28所述的微针阵列，其中所述第二基质材料包括聚乳酸、聚乳酸乙醇酸或其组合。
30.根据权利要求24所述的微针阵列，其中所述第一水溶性基质材料包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、蔗糖或其组合。
31.根据权利要求22至30中任一项所述的微针阵列，其中所述微针阵列被配置为在至少2周的持续时间内向所述受试者释放治疗上或预防上有效量的所述感兴趣的物质。
32.根据权利要求31所述的微针阵列，其中所述持续时间为至少4周。
33.根据权利要求22所述的微针阵列，还包括：
34.根据权利要求33所述的微针阵列，其被配置为在将所述微针插入受试者皮肤后的60秒内提供所述微针与所述初级漏斗部分的分离。
35.根据权利要求34所述的微针阵列，其中被插入并分离的微针在插入后至少2周内提供所述活性药物成分的受控释放。
36.根据权利要求33至34中任一项所述的微针阵列，其中所述微针阵列被配置为在2至4周的持续时间内向所述受试者释放治疗上或预防上有效量的所述活性药物成分。
