本发明涉及医药化学领域，具体地，涉及一种天然化合物甘草查尔酮a及含有甘草查尔酮a的药物组合物，以及它作为治疗剂，特别是作为芳香烃受体(ahr)调节剂的用途。
背景技术：
1、芳香烃受体(ahr)是一种配体激活的转录因子，是众所周知的一种重要的细胞内化学传感器，对天然和人造环境化合物都有反应。众所周知，ahr是周期昼夜节律蛋白(per)-ahr核转运蛋白(arnt)-专一蛋白(sim)转录因子超级家族的成员，其中per-arnt-sim(pas)结构域感知配体(burbach等，pnas9月1日，1992年89(17)8185-8189)是由几个结合配体激活的ahr易位至细胞核并与其伴侣蛋白arnt二聚化。这种异二聚体复合物与外源性应答元件(xres)相互作用，并直接或间接控制ahr相关基因的表达。被充分表征的内源性配体之一是犬尿氨酸，由tdo(opitz等人，nature,nature，2011年10月5日；478(7368):197-203)或ido(mezrich，j immunol.2010年9月15日；185(6):3190-8.)产生。
2、ahr通路是了解最多的结合环境毒素并且诱导代谢机制之一，如调控的细胞色素cyp450酶(如cyp1a1，cyp1a2和cyp1b1)，这些酶可以代谢环境毒素通过环境毒素对ahr的激活已经证明ahr在众多细胞过程中的作用，例如胚胎发育、肿瘤发生及炎症。ahr在免疫系统许多细胞中都有表达，包括树突细胞、巨噬细胞、t-细胞和nk细胞，而且在免疫调节中起重要作用。经典的外源性ahr配体tcdd等诱导深度免疫抑制、促进癌症发生及诱导肿瘤生长。
3、ahr调节先天和适应性免疫系统的大量细胞的功能。活化的ahr减弱了促进致病性t细胞亚群极化并降低mhc ii类表达的细胞因子的诱导。此外，ahr被激动剂或调节剂激活，抑制辅助th17细胞的分化并稳定调节性t细胞。充满活力的ahr还通过涉及吲哚胺2,3-双加氧酶1(ido1)的正前馈环诱导其配体的产生。作为一种免疫逃逸机制，肿瘤再生细胞(trc)通过kyn-ahr途径驱动cd8+t细胞中的pd-1上调(yuyingliu等人,cancer cell,2018)。
4、此外，一些研究表明，ahr信号在多种疾病中发挥重要作用，例如自身免疫性、感染和癌症。ahr信号传导可能与自身免疫性疾病有关，包括类风湿性关节炎(ra)、系统性红斑狼疮(sle)、多发性硬化症(ms)(xiao-song wang等人，inflammopharmacology，2020年2月；28(1):63-81)。组成型ahr激活降低i型ifn(ifn-i)抗病毒响应(yamada等人，nat immunol，2016年6月；17(6):687-94)。多种病毒诱导ahr激活以逃避宿主的免疫应答，这是一种在小鼠模型中用于限制寨卡病毒复制，sars-cov-2感染的策略(federico giovannoni等人,cell research,2021年12月,31:1-2)。ahr可能影响癌细胞的增殖、组织侵袭、转移和血管生成(jae eun cheong等人,trends in pharmacological sciences,2018年3月；39(3):307-325)。
5、通过检测化合物通过信号通路对下游相关基因(cyp1a1、cyp1b1等)和相关蛋白表达水平(cyp1a1、cyp1b1等)是否上调的方法即可确定该化合物是否是芳香烃受体调节剂。通过调节芳香烃受体的信号通路，可以调节下游靶基因(如cyp1a1、cyp1a2、cyp1b1)的相关外源物质代谢酶的活性，并且芳香烃受体活性的调节对体内的免疫细胞的组成及活性有重要影响。因此调节芳香烃受体活性，对于免疫、炎症、感染、皮肤疾病、骨质疏松、癌症及神经退行性疾病等相关疾病的治疗都具有十分重要的意义。
6、已知的ahr调节剂本维莫德也叫苯烯莫德，(e)-2-异丙基-5-苯乙烯基苯-1,3-二醇(对照例1)，是由昆虫病原线虫的细菌共生体产生的天然衍生小分子，是全球首个上市的芳香烃受体激动剂。已知本维莫德与生物靶标结合并激活生物靶标，如芳香烃受体(ahr)，这是一种配体依赖性转录因子，其调节多种细胞(如上皮细胞和免疫细胞)中的基因表达。因此，本维莫德与ahr的结合可以导致细胞环境中炎症细胞因子谱和抗氧化应答的变化，并且可以促进病变组织的愈合过程。
7、
8、本维莫德乳膏于2019年在中国获批上市，在美国于2022年获批上市，获批上市的适应症中美均为银屑病。此外，本维莫德还有多项在研临床试验，应用于特应性皮炎、湿疹等适应症。但是本维莫德由于自身的结构特点，存在光不稳定现象，在光照下易降解，限制了其应用。因此，开发对光更稳定的ahr调节剂，对于扩大其临床应用范围和降低潜在的副作用，意义重大。
9、甘草是一种广为人知的传统中药材，目前广泛受到人们关注的甘草黄酮类化合物主要有异甘草黄酮醇、光甘草定、甘草查尔酮a、柚皮素等。综合近年来的研究发现甘草查尔酮a、异甘草黄酮醇等19种黄酮类化合物与细胞内多条信号通路例如pi3k-akt信号通路、胰岛素信号通路、小细胞肺癌、foxo信号通路、rap1信号通路等有一定的联系。saitoh t等首次从甘草中分离得到了甘草查尔酮a，将甘草查尔酮a给予大鼠，并检测到与葡萄糖发生了反应，自此甘草查尔酮a引起了国内外研究学者的广泛关注。从甘草黄酮类化合物多种生物活性的研究结果中，未有研究说明甘草查尔酮a或甘草查尔酮b等甘草查尔酮类化合物具有ahr调节作用。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种甘草查尔酮a的新用途，具体涉及甘草查尔酮a在制备预防或治疗芳香烃受体相关病症中的应用。
2、进一步的，所述芳香烃受体调节剂为预防和治疗皮肤炎症类疾病的药物。
3、进一步的，所述皮肤炎症类疾病为轻度、中度或重度。
4、进一步的，所述皮肤炎症类疾病为特应性皮炎、湿疹、银屑病、足癣或青春痘。
5、进一步的，所述药物以甘草查尔酮a为活性成分，单独或加入一种或多种药用辅料制备而成。
6、进一步的，所述药物剂型为口服制剂或外用制剂。
7、进一步的，所述口服制剂为胶囊剂、片剂或口服液剂型。
8、进一步的，所述外用制剂为乳膏剂、软膏剂、泡沫剂、霜剂型或凝胶剂。
9、进一步的，所述应用中，甘草查尔酮a的在药物中的重量百分比为0.05～10，进一步优选为0.1～5。
10、甘草查尔酮a，cas号：58749-22-7，化学结构式如下：
11、
12、由于本发明首次公开了甘草查尔酮a在制备ahr调节剂方面的作用，以及它在皮肤抗炎方面的应用，特别是预防和治疗特应性皮炎、湿疹、银屑病、足癣、青春痘等皮肤病方面的应用。因此，将甘草查尔酮a单独或与其他活性成分或药用辅料制成的制剂，只要该制剂用于调节ahr活性，无论以任何给药方式，均属于本发明的保护范围。
13、此外，本发明还提供了一种预防或治疗ahr相关病症的组合物，其包括0.05-10％(重量百分比)的甘草查尔酮a，其他组分选自表面活性剂、脂类化合物、助剂。
14、其中，表面活性剂的用量占药物总重量的10-30％；
15、脂类化合物的用量占药物总重量的50-70％；
16、助剂的用量占药物总重量的10-40％。
17、作用和效果：
18、本发明提供了一种甘草查尔酮a在制备预防或治疗ahr相关病症中的应用。
19、本发明提供了一种对自身免疫激活很重要的靶点，ahr有很强激活作用的天然活性物质——甘草查尔酮a，比现有的药物本维莫德活性更强，光稳定性更好的药物，特别是外用，例如制备成泡沫剂、乳膏剂等可治疗特应性皮炎、湿疹、银屑病、足癣、青春痘等。
1.甘草查尔酮a在制备预防或治疗芳香烃受体相关病症中的应用。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，应用于皮肤炎症类疾病。
3.根据权利要求2所述应用，所述皮肤炎症类疾病为轻度、中度或重度。
4.根据权利要求2或3所述应用，所述皮肤炎症类疾病为特应性皮炎、湿疹、银屑病、足癣或青春痘。
5.一种用于预防或治疗芳香烃受体相关病症的药物组合物，其特征在于，包含甘草查尔酮a和至少一种药用辅料。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，包括0.05-10％的甘草查尔酮a，其他组分选自表面活性剂、脂类化合物、助剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，包含0.1-5％的甘草查尔酮a，其他组份选择表面活性剂、油剂、螯合剂、润肤剂。
8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂的用量占药物总重量的10-30％；所述脂类化合物的用量占药物总重量的50-70％；所述助剂的用量占药物总重量的10-40％。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为口服制剂或外用制剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述外用制剂为乳膏剂、软膏剂、泡沫剂、霜剂型或凝胶剂。
