本发明属于药物制剂，具体涉及一种阿霉素无定形固体分散体及其制备方法和应用。
背景技术：
1、在药物领域，约有40%的上市药物和75%的在研药物皆为难溶性疏水药物，在水中溶解度极微，难以被机体吸收，极大地限制了其应用。疏水性药物的增溶及其生物利用度的提高，剂型及给药途径的多样化等一直是研究攻克的重点和难点。
2、阿霉素是一种抗肿瘤药物，抗瘤谱较广，但其疏水性大大限制了其应用。通常，阿霉素制备成盐酸盐的形式可增加阿霉素的溶解度，但由于生物细胞的耐药性问题，降低了盐酸阿霉素的利用度。如何在增加疏水阿霉素溶解度的同时，克服细胞耐药问题，是研究的重点与难点。中国专利cn117065036a通过将多柔比星包裹在二维纳米材料碳化钒中，提高多柔比星对肿瘤细胞的致死率，降低其对正常细胞的毒性。中国专利cn114558144a通过将黑木耳多糖溶液、经酸氧化改性的碳纳米管溶液、阿霉素溶液混合后搅拌反应得到黑木耳多糖包裹碳纳米管负载阿霉素，显著提高了碳管和疏水性阿霉素的分散性和稳定性，具有光热和ph响应性缓释效果，极大的减轻了正常细胞的毒副作用提高了抗肿瘤疗效。
3、随着纳米药物的新兴崛起以及新型蛋白载体的开发，有学者开发了蛋白-阿霉素纳米药物。如中国专利 cn102357077a 公开了一种包裹难溶性药物的蛋白纳米颗粒，该颗粒的配方含有下列重量百分比的物质：0.1～10%难溶性药物，0.1～40%水溶性载体材料，50～90%蛋白质类物质；选择能够通过巯基和/或二硫键交联的蛋白质类物质如白蛋白，用来制备蛋白纳米颗粒的载体外壳，包裹于难溶性药物的外部。中国专利cn111821280a公开了一种ph响应性丝胶蛋白-阿霉素纳米药物载体的构建方法的制备方法，制备方法主要步骤为：（1）zif-8的制备及阿霉素药物的负载及丝胶蛋白的修饰，（2）zif-8@dox@ss的水洗提纯。将所得的药物命名为zif-8@dox@ss，所得的无机纳米颗粒可在水中形成分布均匀的纳米颗粒水溶液，具有高稳定性、低毒副作用、良好的药物控释等优势，有效解决了疏水药物分子溶解度低的问题。中国专利cn111939151a 公开了一种复合型阿霉素白蛋白纳米粒(ves-dox-bsanps)，以牛血清白蛋白(bsa)作为载体材料，再通过包裹药物阿霉素(dox)和维生素e琥珀酸酯(ves)，采用高压均质法制备得到ves-dox-bsanps，所述复合型阿霉素白蛋白纳米粒具有大小均匀、粒径合适、分散性较好、理化性质稳定的优势；在体内外药效实验中，ves-dox-bsanps具有增效减毒和逆转肿瘤多药耐药的作用。但这些方法均存在制备方法复杂，药物质量不可控，以及药物安全性问题。
4、固体分散体系指药物以分子、胶态、无定形、微晶等状态均匀分散在某一固体载体物质中所形成的分散体系。将难溶性药物制成固体分散体是增加药物溶解度和溶出速率，改善药物吸收和生物利用度的有效方法。本发明旨在提供一种以蛋白质为载体的阿霉素固体分散体系。
技术实现思路
1、为了克服现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供了一种阿霉素无定形固体分散体及其制备方法和应用，选择富含胍基的鱼精蛋白作为载体，与疏水阿霉素通过π-π相互作用连接，从而作为疏水药物的载体与阿霉素形成无定形固体分散体，增溶疏水阿霉素，克服细胞耐药，增强细胞摄取，提高抗肿瘤疗效。
2、本发明的目的之一在于提供一种阿霉素固体分散体，包括游离阿霉素，以及富含胍基的蛋白，能够与游离阿霉素以π-π共轭作用相连。
3、作为本发明优选实施方案之一，其中含有胍基的能够与游离阿霉素以π-π共轭作用相连的蛋白为鱼精蛋白；进一步的，鱼精蛋白的氨基酸序列为mprrrrasrr vrrrrrprvsrrrrrggrrr r(seq id no.1)；进一步的，为鱼精蛋白硫酸盐。
4、鱼精蛋白硫酸盐与阿霉素的质量比为40-200:1。
5、本发明的目的之二在于提供上述阿霉素无定形固体分散体prta-dox的制备方法，具体包括以下步骤：
6、（1）取鱼精蛋白固体粉末所需量，使用去离子水溶解，得到鱼精蛋白溶液，稀释至所需浓度；
7、（2）取游离阿霉素加入步骤（1）中的鱼精蛋白溶液中，置于20-35℃恒温摇床18-24h，得分散体鱼精蛋白-阿霉素（prta-dox）溶液，4℃避光保存。
8、（3）将步骤（2）中所得鱼精蛋白-阿霉素（prta-dox）溶液于-80℃预冻30min，取出冻干24h，得prta-dox无定形固体分散体。
9、其中，游离阿霉素的制备：精确称取盐酸阿霉素溶于去离子水中，震荡至完全溶解。缓慢加入naoh调节ph，观察是否有沉淀生成。混合物离心，收集沉淀。使用去离子水缓慢洗涤沉淀至无色。加适量去离子水没过沉淀，预冻30min。取出冻干24h，得疏水阿霉素固体，4℃避光保存。所有步骤都需在避光条件下完成。盐酸阿霉素的浓度为2mg/ml；调节ph值至9.5-10可有沉淀生成。混合物离心的调节为，10000rpm，10min。
10、其中，prta-dox溶液中，鱼精蛋白浓度为10-50mg/ml，阿霉素浓度为0.01-1mg/ml。
11、本发明的目的之三在于提供上述阿霉素无定形固体分散体在制备抗肿瘤药物方面的应用。
12、一种药物组合物，包括上述阿霉素无定形固体分散体为主要活性成分之一，和药学上可接受的载体。
13、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
14、本发明针对含有芳香族的苯环结构的疏水性阿霉素（dox），选择富含胍基的蛋白，尤其是以精氨酸为主的鱼精蛋白，可以通过胍基部分的疏水平面和富含芳环的疏水分子之间通过π-π相互作用来增溶疏水药物，并通过π-π共轭作用轻易地堆叠到修饰有相似地芳香族基团的载体中。
15、本发明以已上市的硫酸鱼精蛋白和盐酸阿霉素为原料，开发了一种安全、简单的阿霉素无定形固体分散体，以富含胍基的鱼精蛋白（prta）与疏水药物阿霉素（dox）通过π-π共轭作用连接，形成无定形固体分散体。提高疏水阿霉素水溶性的同时，增强细胞摄取，克服细胞耐药性，提高抗肿瘤疗效。
1.一种阿霉素无定形固体分散体，其特征在于：所述阿霉素无定形固体分散体包括游离阿霉素，以及富含胍基的能够与游离阿霉素以π-π共轭作用相连的蛋白；所述阿霉素无定形固体分散体由蛋白胍基疏水平面与游离阿霉素通过分子间的π-π相互作用连接形成。
2.根据权利要求1所述的阿霉素无定形固体分散体，其特征在于，所述富含胍基的能够与游离阿霉素以π-π共轭作用相连的蛋白为鱼精蛋白，所述鱼精蛋白的氨基酸序列为：mprrrrasrrvrrrrrprvsrrrrrggrrrr。
3.根据权利要求2所述的阿霉素无定形固体分散体，其特征在于，所述鱼精蛋白为鱼精蛋白硫酸盐；所述鱼精蛋白硫酸盐与游离阿霉素的质量比为40-200:1。
4.一种如权利要求1-3任一项所述的阿霉素无定形固体分散体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述的阿霉素无定形固体分散体的制备方法，其特征在于，所述游离阿霉素的制备方法：精确称取盐酸阿霉素溶于去离子水中，震荡至完全溶解，缓慢加入氢氧化钠溶液调节ph至9.5-10，混合物离心，收集沉淀，去离子水洗涤沉淀至无色，加去离子水没过沉淀，冷冻干燥得游离阿霉素。
6.根据权利要求4所述的阿霉素无定形固体分散体的制备方法，其特征在于，所述鱼精蛋白溶液为将鱼精蛋白溶于去离子水中得到，其浓度为10-50mg/ml。
7.根据权利要求4所述的阿霉素无定形固体分散体的制备方法，其特征在于，恒温摇床的适宜温度为20-35℃。
8.根据权利要求4所述的阿霉素无定形固体分散体的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述预冻的温度为-80℃，预冻时间为30min以上。
9.如权利要求1-3任一项所述的阿霉素无定形固体分散体的应用，其特征在于，所述阿霉素无定形固体分散体在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1-3任一项所述的阿霉素无定形固体分散体为主要活性成分之一，和药学上可接受的载体。
