本发明涉及生物，具体涉及琥珀酰化抑制剂和顺铂联用在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
1、卵巢癌(ovarian cancer，oc)是妇科肿瘤中恶性程度较高的疾病之一，它的发病率列居在女性生殖系统肿瘤的第三位，但是死亡率却居女性生殖道恶性肿瘤之首。由于卵巢癌发病隐匿，在早期缺乏有效的筛查手段，一经诊断即为晚期，5年存活率不到20％，复发和转移是导致卵巢癌高死亡率的主要原因，因此，阐明卵巢癌复发及转移的原因和机制对开发新的卵巢癌治疗策略至关重要。近年来的研究提示，卵巢癌的耐药、复发和转移与卵巢癌组织中干细胞的存在密切相关。
2、肿瘤干细胞(cscs)的自我更新和多分化潜能，在启动肿瘤形成和生长中起着决定性作用。现有的治疗措施尚无法针对肿瘤干细胞发挥作用，传统的化疗药物可以杀灭多数处于快速分裂状态的肿瘤细胞，但对处于休眠期的肿瘤干细胞却无能为力。
3、目前卵巢癌常用的治疗手段是传统的减瘤手术后辅以铂类或紫杉醇为基础的联合化疗，达到尽可能根除癌细胞的目的。80％的卵巢癌患者反复化疗后产生耐药性。化疗在原发性卵巢癌的一线治疗中非常有效，但是也不可避免地会留下化疗耐药的卵巢癌干细胞(ocscs)，可能导致远处器官部位的复发和转移。卵巢癌干细胞(ocscs)的化学耐药可通过广泛的分子和细胞机制获得，通常卵巢癌耐药的分子机理是存在促进dna修复、药物外排、细胞存活、细胞侵袭等过程。这可能是放、化疗治疗失败导致卵巢癌复发和转移的主要原因之一。卵巢癌顺铂治疗的化疗手段虽然已经成熟，但是80％晚期卵巢癌患者最终发展为铂耐药的复发性疾病。因此寻找减弱卵巢癌干细胞(ocscs)干性及增强顺铂药物化疗效果的手段迫在眉睫。
4、cisplatin(顺铂)是卵巢癌治疗的一个热点化疗药物，这为卵巢癌患者提供了巨大的临床益处。但是随着顺铂的广泛应用，其产生临床耐药的风险亦随之增加，许多患者最终也会对顺铂治疗产生耐药性，所以寻找减弱卵巢癌化疗药物耐药性的方法对提高卵巢癌患者预后有着重要意义；使用装载药物的纳米颗粒靶向杀死肿瘤中的干细胞。这种策略能够在肿瘤干细胞中控制药物释放并降低与干性相关的耐药性，从而增强化疗反应。但是纳米药物领域缺少临床前期动物模型，纳米药物递送效率低于1％，新的纳米粒子或纳米递药体系越复杂，越难得以应用。
5、钾通道(k+通道)除了证明与胰岛素分泌有关，被广泛用于糖尿病治疗之外，其在某些恶性肿瘤表型中起着重要作用。格列苯脲作为一种k+通道阻断剂临床上广泛用于降血糖，但有部分研究发现格列苯脲可能具有阻断癌症侵袭的功能，它被报道在抑制卵巢癌迁移和侵袭方面发挥功能，也有部分研究证实格列苯脲的长期使用会导致患癌风险，所以目前格列苯脲在癌症治疗中的作用并不明确，这可能与格列苯脲的剂量使用与毒副作用有关联。
6、因此，顺铂的广泛应用导致许多患者最终对治疗产生耐药性，纳米药物递送系统复杂、成本高、递送效率低，临床应用较难实现，格列苯脲在卵巢癌治疗使用中的毒副作用大，作用不明确。针对卵巢癌的高复发率和耐药性，开发新的治疗策略和技术至关重要。
技术实现思路
1、针对卵巢癌的高复发率和耐药性，现有化疗药物导致患者对治疗产生耐药性，纳米药物递送系统复杂、成本高、递送效率低，难以实现临床应用，而格列苯脲在卵巢癌治疗使用中的毒副作用大，作用不明确的技术问题，亟需减弱卵巢癌干细胞(ocscs)干性及增强顺铂药物化疗效果的方法和药物，本发明旨在于提供一种琥珀酰化抑制剂和顺铂联用在制备抗肿瘤药物中的应用。
2、为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
3、本发明提供一种抑制卵巢癌干细胞干性的靶向药物组合物，所述靶向药物组合物包括琥珀酰化抑制剂和顺铂。
4、所述琥珀酰化抑制剂为vpa、eto和glyburide中的任意一种。
5、所述琥珀酰化抑制剂为glyburide。
6、所述琥珀酰化抑制剂和顺铂的质量比为1：2.5～60。
7、所述琥珀酰化抑制剂和顺铂的联合用药对卵巢癌干细胞的浓度分别为琥珀酰化抑制剂50μg/l～300μg/l，顺铂5μg/l～20μg/l。
8、所述靶向药物组合物还包括任选一种或多种药学上可接受的辅料。
9、所述药学上可接受的辅料选自药学上可接受的溶剂、增溶剂、助溶剂、粘合剂、乳化剂、着色剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、防腐剂、矫味剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、ph值调节剂、整合剂、渗透促进剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、保湿剂、增稠剂、包合剂、吸收剂、释放阻滞剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种。
10、所述靶向药物组合物为胶囊剂、凝胶剂、乳霜剂、合剂、片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、湿敷剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、煎膏剂、气雾剂、软膏剂、贴膏剂、注射剂、喷剂、酊剂、搽剂、糊剂或洗剂。
11、上述一种抑制卵巢癌干细胞干性的靶向药物组合物在制备抑制卵巢癌干细胞干性药物中的应用。
12、所述抑制卵巢癌干细胞干性包括抑制卵巢癌干细胞干性、增强卵巢癌化疗药物顺铂对卵巢癌细胞的杀伤力，增强抗肿瘤效果；和/或，所述琥珀酰化抑制剂能够降低顺铂对肿瘤的使用剂量和抗肿瘤作用。
13、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
14、本发明提供的一种抑制卵巢癌干细胞干性的靶向药物组合物，该靶向药物组合物可以特异性抑制卵巢癌干细胞干性，减弱卵巢癌细胞对化疗药物的耐药性、二者联用协同作用提高抗肿瘤效率，从而减缓卵巢癌的复发和转移，其中琥珀酰化抑制剂可以特异性针对卵巢癌干细胞干性，能有效抑制卵巢癌干细胞的干性，可以显著提高顺铂对卵巢癌细胞的杀伤力，降低顺铂对肿瘤的治疗剂量，从而减少毒副作用，提高患者的耐受性和生活质量，与纳米药物递送系统相比，本发明靶向药物组合物形式更为简单、成本更低，且递送效率更高，更易于实现临床应用，对于改善卵巢癌患者的治疗效果具有重要意义。
15、本发明提供的琥珀酰化抑制剂和顺铂联用在制备抑制卵巢癌干细胞干性药物中的应用，通过体外细胞实验和体内裸鼠实验，证明了该靶向药物组合物能够显著提高化疗药物顺铂的抗肿瘤效率，且毒副作用小，有效抑制肿瘤生长，作为一种能够特异性抑制卵巢癌干细胞干性的药物，具有潜在的广泛应用前景。
1.一种抑制卵巢癌干细胞干性的靶向药物组合物，其特征在于，所述靶向药物组合物包括琥珀酰化抑制剂和顺铂。
2.根据权利要求1所述一种抑制卵巢癌干细胞干性的靶向药物组合物，其特征在于，所述琥珀酰化抑制剂为vpa、eto和glyburide中的任意一种。
3.根据权利要求2所述一种抑制卵巢癌干细胞干性的靶向药物组合物，其特征在于，所述琥珀酰化抑制剂为glyburide。
4.根据权利要求1所述一种抑制卵巢癌干细胞干性的靶向药物组合物，其特征在于，所述琥珀酰化抑制剂和顺铂的质量比为1：2.5～60。
5.根据权利要求4所述一种抑制卵巢癌干细胞干性的靶向药物组合物，其特征在于，所述琥珀酰化抑制剂和顺铂的联合用药对卵巢癌干细胞的浓度分别为琥珀酰化抑制剂50μg/l～300μg/l，顺铂5μg/l～20μg/l。
6.根据权利要求1～5任意一项所述一种抑制卵巢癌干细胞干性的靶向药物组合物，其特征在于，所述靶向药物组合物还包括任选一种或多种药学上可接受的辅料。
7.权利要求6所述一种抑制卵巢癌干细胞干性的靶向药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自药学上可接受的溶剂、增溶剂、助溶剂、粘合剂、乳化剂、着色剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、防腐剂、矫味剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、ph值调节剂、整合剂、渗透促进剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、保湿剂、增稠剂、包合剂、吸收剂、释放阻滞剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种。
8.根据权利要求6所述一种抑制卵巢癌干细胞干性的靶向药物组合物，其特征在于，所述靶向药物组合物为胶囊剂、凝胶剂、乳霜剂、合剂、片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、湿敷剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、煎膏剂、气雾剂、软膏剂、贴膏剂、注射剂、喷剂、酊剂、搽剂、糊剂或洗剂。
9.权利要求1～5任意一项所述一种抑制卵巢癌干细胞干性的靶向药物组合物在制备抑制卵巢癌干细胞干性药物中的应用。
10.根据权利要求9所述一种抑制卵巢癌干细胞干性的靶向药物组合物在制备抑制卵巢癌干细胞干性药物中的应用，其特征在于，所述抑制卵巢癌干细胞干性包括抑制卵巢癌干细胞干性、增强卵巢癌化疗药物顺铂对卵巢癌细胞的杀伤力，增强抗肿瘤效果；和/或，所述琥珀酰化抑制剂能够降低顺铂对肿瘤的使用剂量和抗肿瘤作用。
