本发明涉及铁皮石斛复合物的制备方法，具体为一种清肝明目铁皮石斛复合颗粒的制备工艺。
背景技术：
1、眼睛是人类视觉器官，但现代人经常需要面对电脑屏幕、手机屏幕等电子设备，长时间的用眼容易导致眼睛疲劳、干涩、视力下降等问题。颗粒制剂指以药材提取物与适宜的辅料或药材细粉制成颗粒状和块状制剂，以携带和使用方便，深受消费者喜爱。颗粒冲剂市场品种繁多，大多数冲剂仅是作为能量饮料，保健效果一般，目前也尚无一种能养肝明目且口感好的石斛复合冲剂。本发明针对铁皮石斛夜光丸配方进行工艺的改善，用于制备一种其口感独特，具有清肝、明目、解毒、醒脑、开胃等功效，长期饮用能呵护眼睛，保护视力，预防近视的颗粒制剂。
2、近年研究表明，我国40％以上中药的主要药效成分属于难溶性成分，并且此类成分具有广泛的药理活性，如抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗氧化、抗血栓等。但因溶解性低、胃肠吸收差、血药浓度易出现峰谷、口服生物利用度低等现象，严重限制了其临床疗效的发挥。为了提高中药难溶性有效成分的临床治疗效果，人们发现将氨基酸作为载体引入药物中，不仅可以改善其溶解性差等问题，还能提高相应的药理活性。所以本发明针对氨基酸的引入，研究如何多靶点的提高复合制剂的清肝明目的效果。
3、为解决药物的水难溶性和生物利用度低的问题，有许多方法，如：共溶剂增溶、环糊精包合、微粉化技术及制成静脉乳剂等，但目前常用的这些技术都有一定的局限性，例如共溶剂要求药物具有特定的物理化学特性(如：能溶解于某些有机溶剂)，存在有机溶剂毒副作用、配伍时药物析出等问题；环糊精包合对药物分子的大小有特殊要求；微粉化法增加生物利用度效果不明显；乳剂则要求药物在油相中有较高的溶解度。后续研究发现纳米混悬剂可以较好的解决以上问题。利用表面活性剂的稳定作用，将粉碎的中药颗粒分散在水中，通过技术控制形成稳定的纳米胶态分散体。该方法简单，制备快速，辅助添加少，减少毒副作用。
4、烷醇酰胺类化合物因其分子中存在酰胺键而具有强的耐水解性能、且毒性低、生物降解性好、不刺激皮肤，是优良的非离子表面活性剂，也是进一步合成其他表面活性剂的中间体。所以本发明优先在烷醇酰胺类化合物中选择最合适的表面活性剂，将其应用于纳米混悬剂中。
5、纳米混悬剂属热动力学不稳定体系，物理稳定性差，在储存中经常会出现晶体成长和粒子聚集、沉降的现象。且携带服用不方便是纳米混悬液体制剂一大缺点，这严重制约着纳米混悬剂的应用与推广。纳米混悬剂通过真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥等干燥方式将其脱水固化成药物粉末或根据不同给药途径进一步加工成多种剂型，如片剂、胶囊剂、气雾剂及干粉混悬剂等，一方面可解决纳米混悬系统热动力不稳定问题，以提高制剂储存稳定性；另一方面方便使用和携带，药物纳米混悬液固化粉末口服给药后，在体内胃肠道液体润湿作用下可再分散成纳米粒子状态，以获得与初始纳米混悬液体制剂同样的效果，来提高药物的溶出度和生物利用度。因此，进行纳米混悬剂固体化及其再分散研究，将为该制剂产业化打开新的突破口。
6、流化床喷雾干燥技术是将喷雾干燥技术与流化技术相结合的干燥方法，是将淀粉、蔗糖等微小颗粒或丸芯置于流化床中呈沸腾状态，药物溶液或混悬液经雾化器喷出，先与热气流进行热交换，再喷向塔底流化床中的颗粒母核或空白丸芯，并在表面上干燥，使其不断生长，最后成为干燥的颗粒或微丸。流化床喷雾干燥具有喷雾干燥技术的优点，且可实现一步制粒成型。
7、不同的成分组成，对干燥过程丸剂力学性能影响较大。含多糖成分较多的丸剂紧实，干燥后有麻面、皱缩现象，且崩解性较差；含纤维成分较多的丸剂表面较粗糙，成丸性差，崩解性较好；含淀粉较多的丸剂成型性较好，表面光滑且吸水后能较快溶解。丸剂不同组成对其质构性能影响较大，目前报道所见丸剂主要质构性能检测项有硬度、内聚性、弹性等。中药丸剂具有复杂的非晶聚合物组成体系，干燥工艺控制不当容易导致丸剂干燥不均匀性，产生裂丸等品质问题，通过选择最优的流化床喷雾技术，并配制合适的润湿剂，用于解决的颗粒制剂的不均匀性等问题。
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本发明提供了一种解决方式。
2、具体步骤为：
3、(1)提取分离：将洗净，粉碎，干燥后的60份铁皮石斛、80份人参、20份山药、60份茯苓、20份甘草、20份肉苁蓉、40份枸杞子、20份菟丝子、60份地黄、30份五味子、80份天冬、50份麦冬、25份苦杏仁、30份防风、30份川芎、20份枳壳、20份黄连、35份牛膝、25份菊花、20份蒺藜、20份青葙子、35份决明子、50份水牛角浓缩粉、220-260份羚羊角，粉碎过50-60目筛；将混合粉末放入萃取釜中，进行超临界co2萃取，临界温度为30-35℃，临界压力为7-9mpa，萃取时间为4-6h，夹带剂为无水乙醇，夹带剂用量为20％，得到提取液以及滤渣难溶物质；
4、(2)提取液用d101b弱极性大孔树脂分离纯化，随后将提取液在流水中透析24h，透析温度30℃，每隔4h换一次水；然后在45-55℃下真空浓缩到原体积的1/10-1/3，向浓缩液中加入1-3倍的乙醇进行沉淀，经过sephadexg75凝胶分离，最后在-70--78℃下真空冷冻干燥12-24h即得可溶性颗粒；
5、(3)氨基酸改性：将2-4份的氨基酸衍生物溶于40份的thf溶液中，冰浴冷却搅拌30min，加入2-4份上述的滤渣难溶物质，室温下继续搅拌反应2h，过滤，滤液浓缩经硅胶柱色谱分离纯化，其中乙酸乙酯：石油醚体积比为1:6，将其作为洗脱剂，纯化，得到固体颗粒；
6、其中氨基酸衍生物为boc-l-环己基丙氨酸。
7、(4)纳米悬浮剂：称取10-20份上述固体，加入含有表面混悬剂的蒸馏水中，充分搅拌混匀，8000r/min探头超声10min后，得粗混悬液，将粗混悬液在1000bar压力下通过高压均质机循环15圈，待备用；
8、其中，含有表面混悬剂的蒸馏水为：取10-15份泊洛沙姆188，8-12份十二烷基硫酸氢钠，5-8份的稳定调节剂加入蒸馏水200份，搅拌分解10min；其中，其中稳定调节剂为十二碳烯酸的单乙醇酰胺。
9、(5)造粒：将上述混悬液，可溶性颗粒按照4：6的比例混合，置快速搅拌锅内搅拌10-15min后，迅速将湿颗粒置离心包衣造粒机内，调节主机转速100-120r/min，滚圆30min，期间每隔10min喷入10％的润湿剂，之后以热风温度50-60℃，鼓风流量20l/min干燥5h，即得清肝明目复方铁皮石斛颗粒制剂。
10、其中，润湿剂的制备为：准备3-5份的pvp，20-30份乙醇，加热升温至40℃搅拌5min，加入0.5-1份的润湿调节剂，混合即得；其中，润湿调节剂为对甲苯磺酸腺苷蛋氨酸。
11、本发明的有益效果在于：
12、1.本发明涉及一种清肝明目铁皮石斛复合颗粒的制备工艺，首先对中药颗粒进行提取分离，分离出难溶性物质，对难溶性物质先进行氨基酸类衍生物的改性，用于提高可溶性，生物利用度，提高清肝明目的药效，再对其进行纳米悬浮液的配置，选择合适的表面活性剂进一步增加难溶性成分的相容性，最后喷雾造粒的过程选择合适的润湿剂用于提高药物颗粒的稳定性和分散性，其口感独特，具有清肝、明目、解毒、醒脑、开胃等功效，长期饮用能呵护眼睛，保护视力，预防近视。
13、2.研究发现，随着丙氨酸衍生物的烃基体积引入的增加，抗氧化活性也在增加，其中引入环己基丙氨酸衍生物的抗氧化活性明显优于其他烃基丙氨酸衍生物，环己基丙氨酸衍生物具有更好的稳定结构并且易于与其他基团反应生成新分子，本发明选用boc-l-环己基丙氨酸对中药难溶性成分进行氨基酸衍生化，显著提高了药物的抗氧化活性，增加难溶性成分的水溶性，改善其口服生物利用度与提高清肝明目的效果。
14、3.引入氨基酸衍生物，合成的新物质不仅可以通过下调伤视网膜c-fos和c-jun的表达，上调bcl2的表达，增强发挥拮抗光损伤诱导的光感受器细胞凋亡的作用，降低光感受器细胞的死亡率，多靶点的保护视觉系统，维持视觉清晰度，提高光适应度，更好的维护眼部健康。
15、4.十二碳烯酸的单乙醇酰胺具有烷醇酰胺非离子表面活性剂的结构特点，具有强的耐水解性能、且毒性低、生物降解性好、不刺激皮肤，是优良的非离子表面活性剂，可应用的ph值范围比一般离子型表面活性剂更宽广，能够在水溶液中自发形成胶束而对难溶性成分进行增溶，十二碳烯酸的单乙醇酰胺能够附着在铁皮石斛颗粒表面形成立体空间排斥结构，阻止粒子的相互聚集，控制原料粒径，粒径的高度均一增加了药物的物理稳定性，避免了ostwald陈化，并且增加药物的溶出速率。
16、5.另外，若选择其他带酸性的表面活性剂，体系的ph值和酸性的pka接近，导致难溶性物质的质子化程度较高，难以提供良好的排斥稳定性。十二碳烯酸的单乙醇酰胺结构中的长链烯酸相比其他酸性物质具有与难溶性物质更相近的平均粒径与更高的pka，具有更好的空间作用，可通过分子间作用力形成网状结构，抑制纳米粒的团聚和沉降，并使得溶液中的中药粒子更易于分散，提高其与其他材料的相容性。
17、6.选用对甲苯磺酸腺苷蛋氨酸作为润湿调节剂，其在高温和常见湿度条件下具有很高的稳定性，相比同类调节剂不易分解或失去活性，并且其具有强缓冲性，可以增强铁皮石斛颗粒中有效成分的稳定性。通过在搅拌过程中喷雾的工艺方式，首先液滴使得接触到的粉末湿润并聚结在其周围形成粒子核，对甲苯磺酸腺苷蛋氨酸可以在一定程度上吸收和储存周围环境中的水分，在湿度较高时释放水分，湿度较低时吸收水分，从而维持浸膏材料的湿度平衡，保证颗粒产品的稳定性。
18、7.对甲苯磺酸腺苷蛋氨酸作为多肽分子还可以用于调节代谢，促进吸收，甲苯磺酸腺苷蛋氨酸中的甲苯磺酸特异性官能团具备良好的分散性，可以改善中药颗粒中纤维素小分子之间发生吸湿变软结块，粘附的现象，改善混合物之间发生结块及颗粒之间的粘附，保证粉剂的产品质量，并且在其他辅料的协同下，使得大大提高颗粒度的分布及粉剂的流动性。
1.一种清肝明目铁皮石斛复合颗粒的制备工艺，其特征在于，具体包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的一种清肝明目铁皮石斛复合颗粒的制备工艺，其特征在于：
3.如权利要求1所述的一种清肝明目铁皮石斛复合颗粒的制备工艺，其特征在于：
4.如权利要求3所述的一种清肝明目铁皮石斛复合颗粒的制备工艺，其特征在于，具体步骤为：
5.如权利要求4所述的一种清肝明目铁皮石斛复合颗粒的制备工艺，其特征在于：
6.如权利要求5所述的一种清肝明目铁皮石斛复合颗粒的制备工艺，其特征在于：
