本发明涉及生物医药，具体涉及蛋白抑制剂作为tim-3免疫检查点抑制剂的应用。
背景技术：
1、免疫检查点是免疫细胞表面发挥免疫负反馈调节的重要分子，阻断免疫检查点能产生持久的抗肿瘤免疫。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ici)被认为是一种颠覆性的癌症治疗方法，在对癌症的治疗上有飞跃性的进展。随着对免疫检查点研究的不断发展，通过阻断免疫检查点对肿瘤进行靶向治疗已成为肿瘤治疗的重要手段之一。但许多患者对程序性死亡蛋白1(pd-1)、抗细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla4)等免疫检查点的拮抗性单克隆抗体治疗已产生耐药性，因此需要对新的免疫检查靶点进行研究。除了pd-1和ctla4外，还有许多可作为治疗靶点的免疫调节分子在肿瘤浸润淋巴细胞(til)中表达。
2、t细胞免疫球蛋白黏蛋白3(tim-3)又称cd366，由甲型肝炎细胞受体2(hepatitisvirusacellularreceptor 2，havcr2)基因编码，是一个分布在细胞表面的相对分子质量为33000大小ⅰ型跨膜糖蛋白。近年，tim-3被发现在多种肿瘤中高表达，tim-3相关mab、细胞疗法、联合治疗等多种临床试验也已开展，tim-3在抗肿瘤免疫中的作用机制有很大探索空间。tim-3也是t细胞耗竭的免疫标志物之一。t细胞耗竭是慢性感染和肿瘤状态下t细胞发生的一种功能缺陷状态，主要特征为抑制性受体表达增加及细胞因子分泌减少。耗竭性t细胞同时伴有涉及t细胞趋化、黏附、迁移的相关基因表达改变,转录因子表达谱改变及代谢功能缺陷等特征，耗竭性t细胞主要通过细胞表面的抑制性分子、细胞因子和免疫调节细胞类型改变等参与肿瘤免疫负调控。
3、t细胞免疫球蛋白黏蛋白3(tim-3)作为负性免疫检查点，与其配体半乳糖凝集素9(gal-9)的结合已在多种癌症中被证明可促进肿瘤免疫逃逸。目前，已有研究报道显示tim-3/gal-9与血液系统肿瘤(例如急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、消化系统恶性肿瘤(例如胃癌、结肠癌、肝细胞癌)、呼吸系统恶性肿瘤(例如肺癌、鼻咽癌)、乳腺癌、胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌等恶性肿瘤都有密切关系(t细胞免疫球蛋白黏蛋白3/半乳糖凝集素9(tim-3/galectin-9)在肿瘤免疫中的研究进展，马澜馨等，2024，doi：10.13423/j.cnki.cjcmi.009803)。在血液、消化、呼吸系统肿瘤中，通过阻断tim-3/gal-9影响不同信号通路，调节机体t细胞、b细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、单核/巨噬细胞生长，抑制免疫细胞发挥抗肿瘤作用。tim-3抗体作为免疫检查点抑制剂在分子靶向抗肿瘤中具有潜在的治疗价值。
技术实现思路
1、本发明的目的是针对上述问题，提供一种蛋白抑制剂作为tim-3免疫检查点抑制剂的应用。
2、本发明为了实现其目的，采用的技术方案是：
3、本发明的第一方面提供了蛋白抑制剂作为免疫检查点抑制剂的应用，所述免疫检查点为tim-3，所述蛋白抑制剂为布雷菲德菌素a或者莫能菌素。
4、所述蛋白抑制剂抑制特异性或者非特异性t细胞的tim-3表达。
5、本发明的第二方面提供了上述的免疫检查点抑制剂在制备用于抗肿瘤的药物中的应用。
6、所述肿瘤包括血液系统肿瘤、消化系统恶性肿瘤、呼吸系统恶性肿瘤、乳腺癌、胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌。
7、所述血液系统肿瘤包括急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病；所述消化系统恶性肿瘤包括胃癌、结肠癌、肝细胞癌；所述呼吸系统恶性肿瘤包括肺癌、鼻咽癌。
8、本发明的第三方面提供了一种抑制细胞表达tim-3的方法，将所述细胞与蛋白抑制剂进行接触，所述细胞为免疫细胞，所述蛋白抑制剂为布雷菲德菌素a或者莫能菌素。
9、在上述的方法技术方案中，所述细胞为特异性或者非特异性t细胞，所述接触在体外进行。
10、在上述的方法技术方案中，所述细胞为肿瘤特异性t细胞或者病毒特异性t细胞。
11、在上述的方法技术方案中，所述细胞为cmv特异性t细胞。
12、本发明的有益效果是：
13、肿瘤或者病毒特异性t细胞在体外进行大量扩增时需要进行长时间或者抗原反复刺激，使得t细胞逐渐走向t细胞耗竭状态，t细胞表面高表达tim-3免疫抑制分子，影响t细胞的细胞因子、增殖能力、杀伤肿瘤和病毒的能力，进而影响过继性细胞输注患者体内的治疗效果不佳或失败，最终危害患者的生命健康。已有研究表明很多肿瘤细胞的免疫细胞高表达耗竭蛋白，使得免疫细胞变为失能细胞，不具备细胞因子分泌和肿瘤杀伤能力。而本研究表明，活化的效应免疫细胞表面上的耗竭蛋白经过蛋白抑制剂处理之后，使得耗竭蛋白的表达减少，本发明研究结果表明，针对免疫细胞耗竭的肿瘤，这种蛋白抑制剂有望应用于治疗该种类型的肿瘤，恢复患者体内免疫细胞的效应功能。本发明发现蛋白抑制剂可以使得活化的特异性t细胞下调tim-3的表达，对于长期慢性感染和肿瘤状态下的特异性t细胞tim-3表达上调而导致功能缺陷的发生提供了一种新的治疗方法。目前关于tim-3免疫检查点疗法相关靶点缺乏，本发明为tim-3免疫检查点疗法相关靶点的研究提供了新的研究思路和治疗方向。
1.蛋白抑制剂作为免疫检查点抑制剂的应用，其特征在于：所述免疫检查点为tim-3，所述蛋白抑制剂为布雷菲德菌素a或者莫能菌素。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述蛋白抑制剂抑制特异性或者非特异性t细胞的tim-3表达。
3.权利要求1或2所述的免疫检查点抑制剂在制备用于抗肿瘤的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述肿瘤包括血液系统肿瘤、消化系统恶性肿瘤、呼吸系统恶性肿瘤、乳腺癌、胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述血液系统肿瘤包括急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病；所述消化系统恶性肿瘤包括胃癌、结肠癌、肝细胞癌；所述呼吸系统恶性肿瘤包括肺癌、鼻咽癌。
6.一种抑制细胞表达tim-3的方法，其特征在于：将所述细胞与蛋白抑制剂进行接触，所述细胞为免疫细胞，所述蛋白抑制剂为布雷菲德菌素a或者莫能菌素。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述细胞为特异性或者非特异性t细胞，所述接触在体外进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述细胞为肿瘤特异性t细胞或者病毒特异性t细胞。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述细胞为cmv特异性t细胞。
