本发明属于有机化学合成/药物合成，涉及一种熊去氧胆酸(udca)关键中间体7k的合成方法，尤其涉及一种以ba(21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮)为原料合成7k的方法。
背景技术：
1、目前，熊去氧胆酸(udca)主要有两种来源，即动物胆汁提取和人工合成，但动物胆汁提取资源有限，难以满足医疗需要，因此主要依赖人工合成。
2、人工合成熊去氧胆酸的方法主要有两种：一种是使用动物来源的起始物料进行半合成，如以猪去氧胆酸(hdca)、鹅去氧胆酸(cdca)、胆酸(ca)等为起始物料，经多步化学转化可以得到熊去氧胆酸，但这些来源于动物的起始物料中可能残留动物蛋白，导致人用时存在一定的安全风险，而且以动物源起始物料制备的熊去氧胆酸，杂质成分复杂，不易纯化，难以获得高纯度的熊去氧胆酸。另一种是使用植物来源的起始物料进行半合成，如以ba(21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮)为起始物料，经关键中间体7k，再经化学还原或酶还原，是目前较为常用的熊去氧胆酸制备方法。
3、专利cn116836213、cn111072744中公开了以ba为起始物料，经氧化→缩合/wittig反应引入21-位侧链，再经多步反应制备熊去氧胆酸或关键中间体7k，但该合成过程条件严格，需要无水无氧：
4、
5、专利cn115181150中公开了以ba为起始物料，经磺酰化→溴乙醛衍生物格氏试剂烷基化反应，构造21-位侧链，再经多步反应制备熊去氧胆酸，该反应过程包含格反应，不仅要求无水无氧，而且格氏试剂不好制备：
6、
7、专利cn109415407、wo2023081657中公开了以ba为原料，经溴代→丙二酸二乙酯烷基化，构造21-位侧链，再经多步反应制备奥贝胆酸等，其反应因溴不容易被取代而具有一定难度：
8、
9、因此，开发一种反应条件温和、操作简单且适用于工业化生产的合成方法仍需进一步探索。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明提出了一种熊去氧胆酸关键中间体7k的制备方法，该路线反应简单，各中间体易于分离纯化。
2、本发明的技术方案是这样实现的：
3、本发明提供了一种熊去氧胆酸关键中间体的制备方法中，所述熊去氧胆酸关键中间体为7k，如式(i)，
4、
5、所述熊去氧胆酸中间体的制备方法包括如下步骤：
6、
7、其中r＝ch3，-ch2ch3；
8、(a)式(ⅱ)磺酰化反应得到式(ⅲ)磺酰化物；
9、(b)式(ⅲ)磺酰化物发生烷基化，得到式(ⅳ)双酯物；
10、(c)式(ⅳ)双酯物发生缩酮反应，得到式(ⅴ)缩酮物；
11、(d)式(ⅴ)缩酮物经氧化反应，得到式(ⅵ)缩酮氧化物；
12、(e)式(ⅵ)缩酮氧化物发生水解得到式(ⅶ)3,7-双酮物；
13、(f)式(ⅶ)3,7-双酮物发生氢化还原反应，得到式(ⅷ)7k双酯物；
14、(g)式(ⅷ)7k双酯物发生水解，得到式(ⅸ)7k双羧物；
15、(h)式(ⅸ)7k双羧物经脱羧反应，得到式(ⅰ)7k。
16、具体的，步骤(a)中以ba(式(ⅱ)，21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮)为起始物料，经磺酰化反应，得到式(ⅲ)磺酰化物：
17、
18、在二氯甲烷溶液中，以4-二甲氨基吡啶为酰化反应催化剂，以三乙胺为缚酸剂，ba和对甲苯磺酰氯发生磺酰化反应；经加水分层，提取浓缩，甲醇打浆纯化，即得到磺酰化物；
19、进一步的，步骤(a)中ba、三乙胺和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：(2～2.5)：(1～1.5)；
20、进一步的，二氯甲烷的体积是ba的质量的5-10倍；
21、进一步的，步骤(a)中4-二甲氨基吡啶与ba的摩尔比为(0.08-0.1)：1。
22、具体的，步骤(b)中式(ⅲ)磺酰化物经烷基化反应，得到式(ⅳ)双酯物：
23、
24、以dmf为反应溶剂，以碳酸钾为碱，以tbab为相转移催化剂，磺酰化物和丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯发生烷基化；经水析即可得双酯物粗品，再经乙醇打浆纯化得双酯物；
25、进一步的，步骤(b)中磺酰化物和丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯的摩尔比为1:(2.5～3.5)；
26、进一步的，dmf的体积是磺酰化物的质量8-12倍；
27、进一步的，磺酰化物、碳酸钾、tbab的摩尔比为1：(2.5～3)：(0.09～0.1)。
28、具体的，步骤(c)中式(ⅳ)双酯物经缩酮反应，得到式(ⅴ)缩酮物：
29、
30、以乙二醇为反应溶剂及缩酮试剂，原甲酸三乙酯为脱水剂，对甲苯磺酸为催化剂，双酯物发生缩酮反应；经水析，得缩酮物粗品，再经乙醇打浆纯化，得缩酮物；
31、进一步的，双酯物与对甲苯磺酸的摩尔比为1：(0.04～0.05)；
32、进一步的，双酯物与乙二醇、原甲酸三乙酯的比例为：1g:(1.8-2.2)ml:(1-1.2)ml；
33、具体的，步骤(d)中式(ⅴ)缩酮物经氧化反应，得到式(ⅵ)缩酮氧化物：
34、
35、以丙酮为溶剂，以pdc为氧化剂，以nhpi为催化剂，缩酮物在7-位发生氧化反应；反应液经后处理，乙醇重结晶，得缩酮氧化物。
36、进一步的，缩酮物与pdc(mw＝376.21)、nhpi(mw163.13)的摩尔比为1：(1.1-1.5)：(1.3-1.7)；
37、进一步的，丙酮的体积为缩酮物的质量的5-10倍；
38、具体的，步骤(e)中式(ⅵ)缩酮氧化物经酸性水解，得到式(ⅶ)3,7-双酮物：
39、
40、在四氢呋喃和水混合溶剂中，在盐酸条件下，缩酮氧化物的3-位缩酮发生水解；经中和、分层，提取浓缩，石油醚打浆纯化，得3,7-双酮物；
41、进一步的，所述缩酮氧化物、四氢呋喃、水和盐酸的比例为1g：9ml：1ml：1ml。
42、具体的，步骤(f)中式(ⅶ)3,7-双酮物经氢化反应，得到式(ⅷ)7k双酯物：
43、
44、在四氢呋喃溶液中，以raneyni为催化剂，在氢气常压氛围中，3,7-双酮物发生氢化还原反应；过滤除去催化剂，反应液直接浓缩干得7k双酯物，直接投入下一步碱性水解反应。
45、进一步的，3,7-双酮物与raneyni的质量比为1：2-3；
46、进一步的，四氢呋喃的体积(按ml计)为3,7-双酮物的质量(按g计)的15-20倍。
47、具体的，步骤(g)中式(ⅷ)7k双酯物经碱性水解反应，得到式(ⅸ)7k双羧物：
48、
49、在甲醇溶液中，7k双酯物经氢氧化钾水溶液水解；经盐酸中和，水析得到7k双羧物；
50、进一步的，加入的氢氧化钾的摩尔浓度为10mol/l，7k双酯物和氢氧化钾的质量比为1：(0.35-0.4)。
51、具体的，步骤(h)中式(ⅸ)7k双羧物经脱羧反应，得到式(ⅰ)7k：
52、
53、在dmso溶液中添加氯化钠水溶液，7k双羧物经高温脱羧，经水析得到7k；
54、进一步的，dmso的体积为7k双羧物的质量的5-10倍；
55、进一步的，7k双羧物与氯化钠的质量比为1:(0.5～1)。
56、11.本发明还提供一种化合物，所述化合物的结构分别包括如式(ⅴ-1)、式(ⅵ-1)、式(ⅶ-1)、式(ⅷ-1)、式(ⅴ-2)、式(ⅵ-2)、式(ⅶ-2)、式(ⅷ-2)或式(ⅸ)所示：
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58、
59、本发明相对于现有技术具有以下有益效果：
60、(1)本发明提供了udca关键中间体7k的一种制备方法，以ba为原料，经磺酰化、丙二酸二酯烷基化，构造21-位侧链，该步骤中磺酰化较容易，也容易被烷基化，条件温和，副产物和杂质比较少；再经缩酮保护、氧化、水解、氢化、水解及脱酸共8步反应制备udca关键中间体7k；
61、(2)本路线具有反应简单，各中间体易于分离纯化，易于实现工业化生产等优点，为7k的商业化生产提供了另一种可行途径；本路线制备的7k纯度在95％以上，明显高于现有工艺路线获得的7k纯度88～90％。
62、(3)另外，在本技术方案制备的过程中发现5个中间产物，双酯物、缩酮物、缩酮氧化物、3,7-双酮物和7k双酯物，对研究制备过程以及改进新的制备方案具有重要作用。
1.一种熊去氧胆酸中间体的制备方法，其特征在于，所述中间体为7k，其结构式为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，式(ⅱ)为ba，ba和对甲苯磺酰氯在二氯甲烷溶液中以4-二甲氨基吡啶为酰化反应催化剂，以三乙胺为缚酸剂，发生磺酰化反应，得到式(ⅲ)磺酰化物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b中，式(ⅲ)磺酰化物和丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯以dmf为反应溶剂，以碳酸钾水溶液为碱，以tbab为相转移催化剂发生烷基化，得到式(ⅳ)双酯物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(c)中，式(ⅳ)双酯物以乙二醇为反应溶剂及缩酮试剂，原甲酸三乙酯为脱水剂，对甲苯磺酸为催化剂发生缩酮反应，得到式(ⅴ)缩酮物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(d)中，式(ⅴ)缩酮物以丙酮为溶剂，以pdc为氧化剂，以nhpi为催化剂，经氧化反应，得到式(ⅵ)缩酮氧化物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(e)中，式(ⅵ)缩酮氧化物在四氢呋喃和水混合溶剂中，在盐酸条件下，缩酮氧化物的3-位缩酮发生水解得到式(ⅶ)3,7-双酮物。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(f)中，式(ⅶ)3,7-双酮物在四氢呋喃溶液中，以raneyni为催化剂，在氢气常压氛围中，3,7-双酮物发生氢化还原反应，得到式(ⅷ)7k双酯物。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(g)中，式(ⅷ)7k双酯物在甲醇溶液中经氢氧化钾水溶液水解，得到式(ⅸ)7k双羧物。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(h)中，式(ⅸ)7k双羧物经脱羧反应，得到式(ⅰ)7k。
10.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构包括如式(ⅴ-1)、式(ⅵ-1)、式(ⅶ-1)、式(ⅷ-1)、式(ⅴ-2)、式(ⅵ-2)、式(ⅶ-2)、式(ⅷ-2)或式(ⅸ)所示：
