本发明属于药物合成领域，具体涉及一种1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物、其制备方法及应用。
背景技术：
1、癌症是目前全世界的主要死亡原因之一，已经成为严重危害人类生命健康、制约社会经济发展的一大类疾病。尽管在抗肿瘤靶向药物治疗方向展开了广泛深入的研究，但是许多种类的癌症仍然存在预后差且无法治愈的现象。因此开发新型抗肿瘤药物势在必行。amp激活的蛋白激酶(ampk)是细胞代谢的关键调节剂，在糖尿病、癌症和血管疾病中起重要作用。靶向ampk的治疗已广泛应用于多种代谢紊乱的治疗，包括糖尿病。由于ampk已被证实在某些情况下具有肿瘤抑制作用，因此几种可触发ampk激活的小分子已在临床前模型中进行了癌症靶向测试。例如，经临床验证的糖尿病药物卡格列净可激活ampk并抑制前列腺和肺癌细胞的细胞增殖、存活和致瘤性。小分子ampk激活剂mt63-78可抑制脂肪生成、mtorc1通路和前列腺癌细胞的致瘤潜力。
2、本申请合成了一类具有全新结构式的1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物。通过一些生物学技术分析，发现该类化合物在极低剂量能够显著抑制乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、食管癌、宫颈癌、多发性骨髓瘤、弥漫大b细胞淋巴瘤等细胞的增殖，并能有效激活ampk蛋白磷酸化，因此，对此类化合物进一步开发，将在肿瘤治疗的应用方面具有重要的意义。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物、其制备方法及应用。
2、基于上述目的，本发明采取如下技术方案：
3、一种1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物，结构式如通式i所示：
4、
5、其中，r1选自
6、
7、即，上述1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物具体为如下结构的化合物：
8、
9、
10、
11、上述的1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物与乙酸、二氢叶酸、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸、盐酸、苹果酸、磷酸、亚硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗坏血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一种形成的生物学可接受的盐。
12、上述1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物的制备方法，合成路线如下所示：
13、
14、具体合成步骤如下：
15、(1)将化合物1、化合物2、hbtu和diea溶于dmf中，室温搅拌反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水洗，有机相旋干，并用乙酸乙酯打浆，过滤，固体干燥得到化合物3；
16、(2)将化合物3、化合物4、pd(pph3)2cl2、cui和三乙胺溶于dmf中，70～90℃搅拌反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水洗，有机相旋干，并用乙酸乙酯打浆，过滤，固体干燥得到目标化合物。
17、进一步地，步骤(1)中，化合物1、化合物2、hbtu和diea的摩尔比为1:1:(1～1.5):3；步骤(2)中，化合物3、化合物4、pd(pph3)2cl2、cui和三乙胺摩尔比为1:(1～1.5):(0.01～0.02):(0.01～0.03):5。
18、上述的1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺类化合物及其生物学可接受的盐在制备ampk蛋白激活剂中的应用。
19、上述的1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物及其生物学可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
20、优选地，所述的抗肿瘤药物是指治疗乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、食管癌、宫颈癌、多发性骨髓瘤、弥漫大b细胞淋巴瘤等的药物。
21、具体的说，本发明合成了一类具有全新结构的1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物rd24m001、rd24m002、rd24m003、rd24m004、rd24m005、rd24m006、rd24m007、rd24m008、rd24m009、rd24m010、rd24m011、rd24m012、rd24m013、rd24m014、rd24m015、rd24m016、rd24m017、rd24m018、rd24m019、rd24m020、rd24m021、rd24m022、rd24m023、rd24m024、rd24m025、rd24m026、rd24m027等。通过cck-8法检测此类化合物对多种癌细胞的增殖抑制作用；并能有效激活ampk蛋白磷酸化。
22、结果表明，本发明的化合物rd24m001、rd24m002、rd24m003、rd24m004、rd24m005、rd24m006、rd24m007、rd24m008、rd24m009、rd24m010、rd24m011、rd24m012、rd24m013、rd24m014、rd24m015、rd24m016、rd24m017、rd24m018、rd24m019、rd24m020、rd24m021、rd24m022、rd24m023、rd24m024、rd24m025、rd24m026、rd24m027，可以有效抑制乳腺癌、肝癌、胰腺癌和胃癌等细胞的增殖，并能有效激活ampk蛋白磷酸化。
23、总之，本发明提供了一种新的1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物以及它的衍生物在肿瘤治疗上的用途和潜在分子机制。
1.一种1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物，其特征在于，结构式如通式i所示：
2.权利要求1所述的1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰衍生物与乙酸、二氢叶酸、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸、盐酸、苹果酸、磷酸、亚硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗坏血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一种形成的生物学可接受的盐。
3.权利要求1所述1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线如下所示：
4.根据权利要求3所述1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物1、化合物2、hbtu和diea的摩尔比为1:1:(1～1.5):3；步骤(2)中，化合物3、化合物4、pd(pph3)2cl2、cui和三乙胺摩尔比为1:(1～1.5):(0.01～0.02):(0.01～0.03):5。
5.权利要求1或2所述的1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物及其生物学可接受的盐在制备ampk蛋白激活剂中的应用。
6.权利要求1或2所述的1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物及其生物学可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述抗肿瘤药物是指治疗乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、食管癌、宫颈癌、多发性骨髓瘤和弥漫大b细胞淋巴瘤的药物。
