本发明涉及生物医用高分子材料领域，尤其涉及一种双层聚氨酯膜、其制备方法以及作为口腔内软组织修复膜的应用。
背景技术：
1、口腔修复膜根据材料的不同分为不可吸收膜、可吸收胶原类膜及可吸收高分子膜。不可吸收性口腔修复膜不可被人体吸收，物理机械性能好、易操作、韧性好。但需要做二次手术取出。而可吸收性胶原类口腔修复膜可被人体吸收，具有良好的组织诱导再生功能，可生物降解，血凝作用、良好的组织相容性，但具有抗原性。此外，可吸收高分子聚合口腔修复膜，拥有多孔/双层结构，生物相容性好，机械性能良好，可生物降解。但常见的为聚乳酸类材料，其降解过程中容易产生酸性堆积，甚至引起炎症。
2、理想的口腔修复膜至少需要具备要求：①膜能选择性的引导细胞再生；②膜具有良好的生物组织相容性及细胞亲和性；③膜具有良好的机械屏障作用，分隔不同细胞；④膜在被修复的组织面与膜之间能保持一定空间(膜应具有一定的厚度和机械强度，防止塌陷)；⑤膜的降解速率具有可预测性，降解时间与组织再生进程要协调；⑥膜降解过程不妨碍伤口的愈合，降解产物在有机体内无不良反应；⑦膜无免疫原性；⑧膜具有一定的柔韧性和临床可操作性。
3、口腔修复膜材料主要包括生物医用材料应具有优异的物理性能，包括良好的机械强度、弹性、耐磨性和抗疲劳性等，以适应口腔环境并能够抵抗日常饮食和言语时的机械磨损和疲劳。同时，这些材料还应具有良好的生物相容性，以减少免疫反应或毒性反应的风险。而口腔创伤包括口腔内软组织和硬组织的损伤(如图1所示)。口腔修复膜一种是用于口腔内软组织浅层缺损的修复，部位包括颊部、腭部、舌部、牙龈等，病种包括口腔黏膜常见的各种良性病损和部分恶性病变，以及腮腺手术中预防味觉出汗综合征(frey’s)的发生。
4、cn116407688a公开了一种口腔修复膜，所述口腔修复膜包括具有多孔结构的第一层、第二层和第三层，其中，形成所述第一层的原料包含有压电材料；形成所述第二层的原料包含有压电材料和合成高分子材料；形成所述第三层的原料包含有压电材料。该口腔修复膜利用压电材料的压电性质能快速诱导细胞的生成，且本发明的压电材料能有效避免在使用过程中口腔修复膜发生溶胀导致滑移和形变的问题。但由于其孔径较小，膜整体的平均孔径仅有0.1-5μm；其中，第一层的平均孔径为1～5μm，第二层的平均孔径更是仅有0.1～1μm，即膜仅为紧密微孔结。
5、cn112603911a公开了一种用于治疗口腔溃疡的双层贴膜及其制备方法。其中，所述的用于治疗口腔溃疡的双层贴膜由粘附层和隔离保护层构成。所述粘附层的主要成分为壳聚糖的水溶性衍生物，其中优选成分为羧甲基壳聚糖；所述隔离保护层为医用聚氨酯材料、丙烯酸树脂材料、乙基纤维素膜材料，其中优选为pu膜。该膜通过含壳聚糖的粘附层吸湿并紧密的粘附于溃疡表面，能起到杀菌控制感染并促进溃疡创面快速愈合的作用。但隔离保护层仅含医用聚氨酯材料，因而仅能对溃疡面起到隔离保护的作用，而无法隔离口腔内的细菌的二次伤害，且该pu膜采用市售的医用pu膜，较容易在降解过程产生酸性堆积。
6、有鉴于此，特提出本发明。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种双层聚氨酯膜、其制备方法以及作为口腔内软组织修复膜的应用。本发明所述双层聚氨酯膜包括具有疏松多孔结构的聚氨酯内层和具有紧密微孔结构的聚氨酯外层；其中，所述聚氨酯外层中包括竹原纤维。所述双层聚氨酯膜用于口腔内软组织浅层缺损的修复，所述双层聚氨酯膜可引导细胞再生，促组织生长能力强，具有良好的生物相容性、优良的机械性能，降解过程无酸性堆积，且降解产物在体内无不良反应，无免疫原性。
2、为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
3、第一方面，本发明提供一种双层聚氨酯膜，所述双层聚氨酯膜包括具有疏松多孔结构的聚氨酯内层和具有紧密微孔结构的聚氨酯外层；其中，所述聚氨酯外层中包括竹原纤维。
4、在本发明中，所述双层聚氨酯膜为双层结构，所述聚氨酯内层为面向待修复组织一侧，内层为疏松多孔结构，而聚氨酯外层远离待修复组织一侧，外层为紧密微孔结构；进一步地，将竹原纤维加入聚氨酯外层中，竹原纤维具有天然的抑菌性能，能够很好地与聚氨酯复合，在口腔修复膜中添加竹原纤维，以增加口腔修复膜的抗菌性。且所述双层聚氨酯膜既具有优良的机械性能，又具有仿生结构，可引导细胞再生，促组织生长能力强，同时具有良好的生物相容性，并进一步降解过程无酸性堆积，有效避免炎症发生，保证降解产物在体内无不良反应，无免疫原性。
5、优选地，所述双层聚氨酯膜的总厚度为0.05～1.0mm，例如可以是0.05mm、0.06mm、0.08mm、0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1.0mm等。
6、优选地，所述聚氨酯内层的厚度为0.05～0.6mm，例如可以是0.05mm、0.06mm、0.08mm、0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm等。
7、优选地，所述聚氨酯内层的孔径为80～300μm，例如可以是80μm、100μm、120μm、140μm、160μm、180μm、200μm、220μm、240μm、260μm、280μm、300μm等。
8、优选地，所述聚氨酯内层的孔隙率为70～90％，例如可以是70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％等。
9、优选地，所述聚氨酯外层的厚度为0.05～0.4mm，例如可以是0.05mm、0.06mm、0.08mm、0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm等。
10、优选地，所述聚氨酯外层的孔径为1～50μm，例如可以是1μm、2μm、4μm、6μm、8μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、22μm、24μm、26μm、28μm、30μm、32μm、34μm、36μm、38μm、40μm、42μm、44μm、46μm、48μm、50μm等。
11、优选地，所述聚氨酯外层的孔隙率为1～50％，例如可以是1％、2％、4％、6％、8％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％等。
12、优选地，所述聚氨酯内层由纺丝液经静电纺丝得到。
13、其中，所述纺丝液按质量百分含量计由以下组分组成：第一聚氨酯3～70％、第一致孔剂15～25％，余量为第一溶剂。
14、以所述纺丝液的质量为100％计，第一聚氨酯的质量百分含量为3～70％，例如可以是3％、4％、6％、8％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％、55％、60％、65％、70％等。
15、以所述纺丝液的质量为100％计，第一致孔剂的质量百分含量为15～25％，例如可以是15％、16％、18％、20％、22％、24％、25％等。
16、优选地，所述第一聚氨酯的结构式如下式i所示：
17、{[-o(ch2)xchr1-coo-]y-conh-r2-hnco-r3-}z
18、式i
19、其中：r1、r2各自独立地选自脂肪族基团；r3选自聚醚链段或者脂肪族基团；x、y、z各自独立地选自任一正整数。
20、在本发明中，所述内层所含的第一聚氨酯为本司自制的聚氨酯(专利cn109851744b)，该聚氨酯包括由第一聚合物形成的第一嵌段、第二聚合物形成的第二嵌段；所述第一嵌段和第二嵌段交替排列，相邻的第一嵌段和第二嵌段间通过氨基甲酸酯键连接；所述第一嵌段和第二嵌段均是数均分子量为200～200000的分子片段；所述第一聚合物为二异氰酸酯封端的脂肪族聚酯二元醇；所述第二聚合物为脂肪族聚醚二元醇和脂肪族二元醇的混合物，所述脂肪族聚醚二元醇和脂肪族二元醇的质量比为1：(0.1～25)；述脂肪族二元醇为乙二醇、丙二醇和1，4-丁二醇的混合物，所述乙二醇、丙二醇和1，4-丁二醇的质量比为1：(0.1-10)：(0.1-10)。所制可吸收聚氨酯，降解产物酸碱平衡、生物相容性好。
21、优选地，所述第一聚氨酯的重均分子量为50000～100000，例如可以是50000、60000、70000、80000、90000、100000等，优选为80000。
22、优选地，所述第一致孔剂选自氯化钠、蔗糖、明胶球、味精、改性纤维素、尿素、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或至少两种的组合，优选为氯化钠。
23、优选地，所述第一致孔剂的粒径为79～299μm，例如可以是79μm、89μm、99μm、109μm、119μm、129μm、139μm、149μm、159μm、169μm、179μm、189μm、199μm、209μm、219μm、229μm、239μm、249μm、259μm、269μm、279μm、289μm、299μm等。
24、优选地，所述第一溶剂选自n-甲基-2-吡咯烷酮、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合，优选为四氢呋喃。
25、优选地，所述聚氨酯外层中，所述竹原纤维和聚氨酯的质量比为(0.01～1)：(5～10)；
26、其中，“0.01～1”例如可以是0.01、0.05、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1等；其中，“5～10”例如可以是5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10等。
27、优选地，所述聚氨酯外层由制片液经流延法得到；
28、其中，所述制片液按质量百分含量计由以下组分组成：第二聚氨酯30～50％、竹原纤维0.1～5％、第二致孔剂5～20％，余量为第二溶剂。
29、以所述制片液的总质量为100％计，第二聚氨酯的质量百分含量为30～50％，例如可以是30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％等。
30、以所述制片液的总质量为100％计，竹原纤维的质量百分含量为0.1～5％，例如可以是0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％等。
31、以所述制片液的总质量为100％计，第二致孔剂的质量百分含量为5～20％，例如可以是5％、6％、8％、10％、12％、14％、16％、18％、20％等。
32、优选地，所述第二聚氨酯的结构式如下式i所示：
33、{[-o(ch2)xchr1-coo-]y-conh-r2-hnco-r3-}z
34、式i
35、其中：r1、r2各自独立地选自脂肪族基团；r3选自聚醚链段或者脂肪族基团；x、y、z各自独立地选自任一正整数。
36、在本发明中，所述外所含的第二聚氨酯为本司自制的聚氨酯(专利cn109851744b)，该聚氨酯包括由第一聚合物形成的第一嵌段、第二聚合物形成的第二嵌段；所述第一嵌段和第二嵌段交替排列，相邻的第一嵌段和第二嵌段间通过氨基甲酸酯键连接；所述第一嵌段和第二嵌段均是数均分子量为200～200000的分子片段；所述第一聚合物为二异氰酸酯封端的脂肪族聚酯二元醇；所述第二聚合物为脂肪族聚醚二元醇和脂肪族二元醇的混合物，所述脂肪族聚醚二元醇和脂肪族二元醇的质量比为1:(0.1～25)；述脂肪族二元醇为乙二醇、丙二醇和1,4-丁二醇的混合物，所述乙二醇、丙二醇和1,4-丁二醇的质量比为1:(0.1-10):(0.1-10)。所制可吸收聚氨酯，降解产物酸碱平衡、生物相容性好。
37、优选地，所述第二聚氨酯的重均分子量为100000～200000，例如可以是100000、110000、120000、130000、140000、150000、160000、170000、180000、190000、200000等，优选为150000。
38、优选地，所述竹原纤维为经碱处理后的竹原纤维。
39、优选地，所述碱包括碱金属的氢氧化物，优选为氢氧化钠。
40、优选地，所述竹原纤维的粒径为0.01～0.1mm，例如可以是0.01mm、0.02mm、0.03mm、0.04mm、0.05mm、0.06mm、0.07mm、0.08mm、0.09mm、0.1mm等。
41、优选地，所述第二致孔剂选自氯化钠、蔗糖、明胶球、味精、改性纤维素、尿素、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或至少两种的组合，优选为氯化钠。
42、优选地，所述第二致孔剂的粒径为1～50μm，例如可以是1μm、2μm、4μm、6μm、8μm、10μm、12μm、14μm、16μm、18μm、20μm、22μm、24μm、26μm、28μm、30μm、32μm、34μm、36μm、38μm、40μm、42μm、44μm、46μm、48μm、50μm等，优选为16～24μm。
43、优选地，所述第二溶剂选自n-甲基-2-吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合，优选为四氢呋喃。
44、第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的双层聚氨酯膜的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
45、将第一聚氨酯、第一致孔剂和第一溶剂混合，得到纺丝液；再经由静电纺丝工艺制备，得到所述具有疏松多孔结构的聚氨酯内层；
46、将第二聚氨酯、竹原纤维、第二致孔剂和第二溶剂混合，得到制片液；再经由流延工艺制备，得到所述具有紧密微孔结构的聚氨酯外层；
47、将所述具有疏松多孔结构的聚氨酯内层和所述具有紧密微孔结构的聚氨酯外层进行压合，得到所述双层聚氨酯膜。
48、优选地，所述静电纺丝工艺具体包括以下步骤：
49、将所述纺丝液注入储液管中，开启高压静电发生器，调节输出电压，纺丝液在储液管喷嘴处形成泰勒锥，再经高压静电发生器产生的静电场作用，拉伸成丝，后被接收在负极的接收装置上，形得到所述具有疏松多孔结构的聚氨酯内层。
50、在本发明中，可以通过调整储液管喷嘴直径大小、静电场电压、纺丝时间、储液管喷嘴与接收装置之间的位置、速度或角度，以调整纺丝所得的特定纤维粗细、孔径大小、厚度、面积、形状的纤维结构的口腔修复聚氨酯外层。
51、优选地，所述输出电压为10～25kv，例如可以是10kv、12kv、14kv、16kv、18kv、20kv、22kv、24kv、25kv等。
52、优选地，所述纺丝的时间为5～25min，例如可以是5min、6min、8min、10min、12min、14min、16min、18min、20min、22min、24min、25min等。
53、优选地，所述储液管喷嘴的直径为0.15～4mm，例如可以是0.15mm、0.2mm、0.4mm、0.6mm、0.8mm、1mm、1.2mm、1.5mm、1.8mm、2mm、2.5mm、3mm、3.5mm、4mm等。
54、优选地，所述储液管喷嘴与接收装置间的距离为5～50cm，例如可以是5cm、10cm、15cm、20cm、25cm、30cm、35cm、40cm、45cm、50cm等。
55、优选地，所述储液管中纺丝液的推进速度设置为0.1～1.5ml/h，例如可以是0.1ml/h、0.2ml/h、0.4ml/h、0.6ml/h、0.8ml/h、1ml/h、1.2ml/h、1.4ml/h、1.5ml/h等。
56、优选地，所述制片液由以下步骤制备得到：
57、将竹原纤维浸渍于碱的水溶液中，再经过滤分离后，采用酸的水溶液和/或水进行洗涤，再经干燥，得到预处理后的竹原纤维；
58、将预处理后的竹原纤维剪碎、过筛，得到粒径为0.01～0.1mm的竹原纤维；将致孔剂研磨、过筛，得到粒径为1～50μm的第二致孔剂；
59、先将第二聚氨酯溶解于第二溶剂中，再与0.01～0.1mm的竹原纤维、1～50μm的第二致孔剂进行混合，搅拌分散，得到所述制片液。
60、优选地，所述碱的水溶液为1～10％(w/v)的氢氧化钠的水溶液，例如可以是1％(w/v)、2％(w/v)、3％(w/v)、4％(w/v)、5％(w/v)、6％(w/v)、7％(w/v)、8％(w/v)、9％(w/v)、10％(w/v)等。
61、优选地，所述竹原纤维和所述碱的水溶液的质量比为1:(10～50)，例如可以是1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50等。
62、优选地，所述竹原纤维在碱的水溶液中浸渍的温度为10～40℃，例如可以是10℃、12℃、14℃、16℃、18℃、20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃、32℃、34℃、36℃、38℃、40℃等，优选为20～30℃。
63、优选地，所述竹原纤维在碱的水溶液中浸渍的时间为1～10h，例如可以是1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h等。
64、优选地，所述洗涤用酸的水溶液为0.5～5％(w/v)的乙酸的水溶液，例如可以是0.5％(w/v)、1％(w/v)、1.5％(w/v)、2％(w/v)、2.5％(w/v)、3％(w/v)、3.5％(w/v)、4％(w/v)、4.5％(w/v)、5％(w/v)等。
65、优选地，所述洗涤直至洗液ph值降至6.5～7.5，例如可以是6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5等。
66、优选地，所述洗涤后干燥的温度为80～120℃，例如可以是80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃等，干燥的时间为24～72h，例如可以是24h、30h、36h、42h、48h、54h、60h、66h、72h等。
67、优选地，所述流延工艺具体包括以下步骤：
68、将所述制片液倾倒于光滑的基板上，调整涂膜器的高度，采用所述涂膜器将所述制片液推开，干燥，得到所述具有紧密微孔结构的聚氨酯外层。
69、优选地，所述基板的材质为玻璃。
70、优选地，所述涂膜器的高度为0.1～0.5mm，例如可以是0.1mm、0.15mm、0.2mm、0.25mm、0.3mm、0.35mm、0.4mm、0.45mm、0.5mm等。
71、优选地，所述涂膜器的推开速度为10～100mm/s，例如可以是10mm/s、20mm/s、30mm/s、40mm/s、50mm/s、60mm/s、70mm/s、80mm/s、90mm/s、100mm/s等，优选为30mm/s。
72、优选地，所述压合的温度为35～45℃，例如可以是35℃、36℃、38℃、40℃、42℃、44℃、45℃等。
73、优选地，所述压合的压力0.25～5mpa，例如可以是0.25mpa、0.5mpa、1.25mpa、1.5mpa、1.75mpa、2mpa、2.5mpa、3mpa、3.5mpa、4mpa、4.5mpa、5mpa等。
74、优选地，所述压合的维持时间为0.5～5min，例如可以是0.5min、1min、1.5min、2min、2.5min、3min、3.5min、4min、4.5min、5min等。
75、第三方面，本发明提供一种如第一方面所述的双层聚氨酯膜在作为口腔内软组织修复膜中的应用。
76、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
77、(1)本发明所述双层聚氨酯膜可引导细胞再生，促组织生长能力强，具有良好的生物相容性、优良的机械性能，降解过程无酸性堆积，降解产物在体内无不良反应，无免疫原性。
78、(2)本发明所述双层聚氨酯膜的拉伸强度在10mpa以上，抗缝合线撕裂力在8n以上；所述双层聚氨酯膜的重金属残留率在10μg/g以下，催化剂锡残留率在150μg/g以下，溶剂残留总量为1000μg/g以下，单体残留量为2％以下，水分残留量为1％以下；所述双层聚氨酯膜无菌(＜10-6)，细菌内毒素≤2.15/件，16周及以上才可完全降解。
1.一种双层聚氨酯膜，其特征在于，所述双层聚氨酯膜包括具有疏松多孔结构的聚氨酯内层和具有紧密微孔结构的聚氨酯外层；其中，所述聚氨酯外层中包括竹原纤维。
2.根据权利要求1所述的双层聚氨酯膜，其特征在于，所述双层聚氨酯膜的总厚度为0.05～1.0mm；
3.根据权利要求1或2所述的双层聚氨酯膜，其特征在于，所述聚氨酯内层由纺丝液经静电纺丝得到；
4.根据权利要求1或2所述的双层聚氨酯膜，其特征在于，所述聚氨酯外层中，所述竹原纤维和聚氨酯的质量比为(0.01～1):(5～10)；
5.一种根据权利要求1～4中任一项所述的双层聚氨酯膜的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的双层聚氨酯膜的制备方法，其特征在于，所述静电纺丝工艺具体包括以下步骤：
7.根据权利要求5所述的双层聚氨酯膜的制备方法，其特征在于，所述制片液由以下步骤制备得到：
8.根据权利要求5所述的双层聚氨酯膜的制备方法，其特征在于，所述流延工艺具体包括以下步骤：
9.根据权利要求5所述的双层聚氨酯膜的制备方法，其特征在于，所述压合的温度为35～45℃；所述压合的压力0.25～5mpa；所述压合的维持时间为0.5～5min。
10.一种根据权利要求1～4中任一项所述的双层聚氨酯膜在作为口腔内软组织修复膜中的应用。
