本发明属于生物医药领域，具体涉及一种momipp自微乳化制剂、制备方法及其应用。
背景技术：
1、尽管在过去的数十年里，癌症的治疗手段取得了长足的进步，但至今癌症仍然是全球范围内重要的死亡原因。化学药物疗法是临床上治疗癌症的重要手段，然而，多数抗癌药物依赖的促细胞凋亡机制易受凋亡相关基因突变的影响造成化疗失败。在传统化疗的治疗压力下，癌细胞的基因不稳定性进一步加剧，使得癌细胞的耐药性更容易发生，降低癌症治疗效果。因此，亟待探寻一种新型的抗癌方案，以解决癌细胞对现有药物易产生抗性而降低疗效的问题，对癌症的临床治疗具有重要战略意义。
2、巨泡式死亡是一种不依赖caspase蛋白的非凋亡机制的细胞死亡形式。在细胞发生巨泡式死亡的过程中，巨胞饮体不能与溶酶体结合而自身融合成巨大的空泡，使细胞代谢活力降低，细胞膜破裂，最终造成细胞死亡。巨泡式死亡不依赖凋亡通路的特殊机制，通过诱导癌细胞的巨泡式死亡，有望为癌症的治疗提供新兴的解决方案。巨泡式死亡的代表性化合物momipp被证明对替莫唑胺抗性的u251细胞和多柔比星抗性的mcf-7细胞具有较强的杀伤效果。因此，利用momipp诱导癌细胞巨泡式死亡是一种十分具有潜力的癌症治疗策略。
3、然而，momipp在水中溶解度仅为0.003±0.0003mg/ml，乙醇中为0.651±0.019mg/ml，甲醇中为0.496±0.013mg/ml。由于momipp的水不溶性和在多数有机溶剂中的低溶解度，对momipp进行体内抗肿瘤药效评价存在着极大挑战。
4、在给药方式上，momipp的水不溶性使其面临注射剂经体液稀释后析出阻塞毛细血管的风险，在注射剂中加入表面活性剂对momipp进行增溶的方式也存在着一定的安全隐患。口服给药是一种方便、安全且患者顺应性高的给药方式，然而，口服momipp混悬水溶液未能使药物在血液中达到期望有效的血药浓度，从而不能实现有效验证其体内的肿瘤治疗效果。目前为momipp体内递送设计的给药方式限于静脉注射和腹腔注射，而注射的给药方式在临床上面临着给药不便和患者顺应性差的问题。此外，这两种momipp的体内递送方式对momipp的药效学验证并不理想。将momipp溶解在含表面活性剂的磷酸缓冲盐溶液后，对裸鼠进行连续15天大剂量(80mg/kg)腹腔给药仅非常有限地对胶质瘤细胞肿瘤进行抑制(p＝0.036)；而静脉给药的透明质酸-momipp偶联物和腹腔注射的momipp温敏水凝胶也未能对momipp的肿瘤治疗效果进行充分验证。腹腔注射给药的案例均使用到了n-甲基吡咯烷酮(nmp)对momipp进行增溶，而nmp在国际人用药品注册技术协调会的《q3c(r8)：杂质：残留溶剂》中被认定为应限制使用的ii类溶剂，具有潜在的安全风险。因此，亟待寻找一种安全有效的剂型或制剂对momipp进行体内药物递送并有效验证其抗肿瘤治疗效果。这种有效的momipp制剂或剂型将有效解决目前现有技术无法实现对其体内基于巨泡式死亡的抗肿瘤效果的验证，将促进其成药性的开发并推动临床新治疗策略的应用。
技术实现思路
1、本发明解决的技术问题是momipp的难溶性问题，其口服给药生物利用度低、和成药性较差和肿瘤治疗效果不佳。本发明通过自微乳化递药系统对momipp进行有效的口服递送，包括自微乳化乳剂(自微乳化递药系统，self-microemulsifying drug deliverysystem)的处方优化、细胞药效学和安全性评价、体外肠上皮单层膜透膜性研究、离体肠吸收和动物体内抗肿瘤药效学评价和抗肿瘤机制等系统研究和评价该制剂的有效性。
2、本发明第一方面的目的，在于提供一种momipp自微乳化乳剂。
3、本发明第二方面的目的，在于提供本发明第一个方面的momipp自微乳化乳剂的制备方法。
4、本发明第三方面的目的，在于提供本发明第一个方面的momipp自微乳化乳剂的应用。
5、本发明第四方面的目的，在于提供一种药物。
6、为了实现本发明上述的目的，本发明采取的技术方案是：
7、本发明的第一个方面，提供一种momipp自微乳化乳剂，包括momipp、和自微乳化乳剂。
8、所述momipp的全称为3-(5-methoxy-2-methyl-1h-indol-3-yl)-1-(4-pyridinyl)-2-propen-1-one，cas no.:1363421-46-8，所述momipp包括momipp或其药学上可接受的衍生物。
9、优选地，所述自微乳化乳剂包括乳化剂、助乳化剂、和油相。
10、优选地，所述momipp的质量百分比为0.1～1％。
11、优选地，所述自微乳化乳剂按重量份计，包括乳化剂4～7份、助乳化剂2～5份、油相1～2份。
12、优选地，所述momipp的质量百分比为0.3～0.8％。
13、优选地，所述自微乳化乳剂按重量份计，包括乳化剂4～6份、助乳化剂4～5份、油相1～1.5份。
14、优选地，所述自微乳化乳剂按重量份计，包括乳化剂4～5份、助乳化剂4～5份、油相1～1.5份。
15、在本发明的一个实施例中，所述自微乳化乳剂按重量份计，包括乳化剂4.29份、助乳化剂4.71份、油相1份。
16、优选地，所述乳化剂包括tween 80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、油酰聚氧乙烯甘油酯中的至少一种。
17、优选地，所述助乳化剂包括单油酸甘油酯、二乙二醇单乙醚、单双辛酸癸酸甘油酯中的至少一种；和/或所述油相包括玉米油、蓖麻油、中链甘油三酸酯、油酸、单亚油酸甘油酯中的至少一种。
18、优选地，所述乳化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油。
19、优选地，所述助乳化剂为二乙二醇单乙醚。
20、优选地，所述油相为单亚油酸甘油酯。
21、本发明的第二个方面，提供本发明第一个方面的momipp自微乳化乳剂的制备方法，包括以下步骤：将乳化剂、助乳化剂、油相与momipp混合，分散，孵育，得到。
22、优选地，所述分散包括超声分散、剪切分散、涡旋分散中的至少一种。
23、优选地，所述孵育的温度为35～60℃。
24、在本发明的一个实施例中，所述制备方法包括：将油相、乳化剂和助乳化剂进行涡旋混合均匀，得到均一澄清的油状溶液，即不含药物的空白自微乳化乳剂。将momipp药物粉末加入到上述空白自微乳化乳剂中，超声分散药物粉末并涡旋混合均匀，于35～50℃水浴中平衡待momipp完全溶解，即得momipp自微乳化乳剂(momipp-sedds)。
25、本发明的第三个方面，提供本发明第一个方面的momipp自微乳化乳剂在1)～2)中的应用：
26、1)促进细胞空泡化；
27、2)制备治疗癌症的药物。
28、优选地，所述癌症包括宫颈癌。
29、本发明的第四个方面，提供一种药物，包括本发明第一个方面的momipp自微乳化乳剂。
30、优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
31、优选地，所述辅料包括填充剂、粘合剂、矫味剂、干燥剂、稳定剂、保护剂、着色剂、抗氧化剂、和缓冲剂中的至少一种。
32、优选地，所述药物的剂型包括乳剂、胶囊剂中的至少一种。
33、优选地，所述药物还可以包括其他第二活性成分。
34、本发明的有益效果是：
35、本发明提供了一种momipp自微乳化乳剂，该自微乳化递药系统可以增加难溶性momipp的溶解度和溶出速度，解决了现有技术对momipp体内给药困难的问题，提高其成药性。通过口服的给药方式，避免了现有体内注射给药的不便和药物析出等安全隐患，同时提高给药方式的患者用药顺应性。相较于口服momipp混悬液，momipp自微乳化乳剂乳化后的乳滴具有粒径小、尺寸均一的特点，并可以促进momipp经胃肠道的吸收，提高momipp的口服生物利用度，具有更显著肿瘤抑制效果。实现基于巨泡式死亡机制的肿瘤抑制，对mompp敏感型肿瘤的治疗提供新策略。
1.一种momipp自微乳化乳剂，其特征在于：包括momipp、和自微乳化乳剂；
2.根据权利要求1所述的momipp自微乳化乳剂，其特征在于：
3.根据权利要求2所述的momipp自微乳化乳剂，其特征在于：
4.根据权利要求3所述的momipp自微乳化乳剂，其特征在于：
5.权利要求1～4中任一项所述的momipp自微乳化乳剂的制备方法，包括以下步骤：将乳化剂、助乳化剂、油相与momipp混合，分散，孵育，得到。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
8.权利要求1～4中任一项所述的momipp自微乳化乳剂在1)～2)中的应用：
9.一种药物，包括权利要求1～4中任一项所述的momipp自微乳化乳剂；
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于：
