本发明涉及生物制药，具体涉及一类具有吡嗪酮环的环二肽化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、丰富的微生物资源在国民经济和人民生活中占有重要的地位，是潜在新药发现的资源宝库。在所有能够生产药物的天然资源中，微生物资源已成为最后、也是最大的一个极具开发潜力的领域。在过去的近半个世纪的微生物药物先导化合物发现研究中，国内多个研究机构和研究小组已对我国微生物进行了相当系统的天然产物化学及生物活性研究，发现了一大批新颖骨架化合物和具有新药开发潜力的高活性先导化合物和候选药物，部分成分正在进入临床前研究过程中。
2、微生物资源由于分离纯化困难等因素，近年来虽有一些化学和生物学的研究报道，但大部分微生物资源尚处于待研究开发状态，目前在微生物物种多样性、分布多样性、生物化学多样性与生物学功能等多个方面的研究还比较落后，这种现状已成为我国微生物资源开发利用的瓶颈。对微生物新资源进行深度挖掘和系统研究，已成为研究开发具有我国自主知识产权的新药的主要途径之一。
3、吡嗪酮类环二肽化合物在医药领域应用广泛。phevaline、lumizinone a具有钙蛋白酶抑制活性；aureusimine作为毒力因子表达的调节因子，对s.aureus的有效感染是必需的；这展现了吡嗪酮类环二肽巨大的成药潜力，对吡嗪酮类环二肽化合物的发掘尤为必要。
技术实现思路
1、本发明首次从中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏的链霉菌streptomycesthermolineatus cgmcc 4.1901液体发酵产物中发现了两个新的活性物质，并将其命名为吡嗪酮环二肽a和b(youngpyrazinone)。
2、为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：第一方面，本发明提供了一种具有吡嗪酮环的环二肽化合物。第二方面，本发明提供了一种具有吡嗪酮环的环二肽化合物的制备方法。第三方面，本发明的环二肽化合物在钙蛋白酶抑制活性中的应用。第四方面，本发明的环二肽化合物在作为毒力因子表达的调节因子中的应用。
3、本发明的一种具有吡嗪酮环的环二肽化合物，具有吡嗪酮环的环二肽化合物的结构式如式(i)所示：
4、
5、进一步地，具有吡嗪酮环的环二肽化合物为吡嗪酮环二肽a或吡嗪酮环二肽b。
6、本发明的一种具有吡嗪酮环的环二肽化合物的制备方法，包括如下步骤：
7、(1)使用生物保藏编号cgmcc 4.1901的链霉菌属streptomycesthermolineatus菌种进行发酵；
8、(2)将发酵产物通过树脂吸附和醇类溶剂洗脱进行浓缩；
9、(3)对浓缩物进行多次萃取，分离出不同组分；
10、(4)利用高效液相色谱hplc技术对特定组分进行分离纯化，制得具有吡嗪酮环的环二肽化合物。
11、进一步地，在步骤(1)中，发酵培养条件为26-30℃，培养时间为5-9天。
12、进一步地，在步骤(2)中，使用的树脂为离子吸附树脂，醇类溶剂为甲醇。
13、更进一步地，在步骤(3)中，萃取溶剂包括石油醚和乙酸乙酯，通过萃取获得石油醚相、乙酸乙酯相和水相。
14、进一步地，在步骤(4)中，hplc色谱条件包括使用c18反相色谱柱，检测波长254nm和330nm，流动相为甲醇：0.1％三氟乙酸为34：66或乙腈：水为35：65，v/v，进行等度洗脱。
15、本发明的环二肽化合物在钙蛋白酶抑制活性中的应用。
16、本发明的环二肽化合物在作为毒力因子表达的调节因子中的应用。
17、有益效果：本发明的不仅在于首次从链霉菌streptomyces thermolineatuscgmcc4.1901中分离出具有生物活性的吡嗪酮环二肽a和b，而且通过优化的制备方法，提高了化合物的纯度和产率，为进一步的药物开发和应用提供了新的化合物资源。此外，这些化合物在钙蛋白酶抑制和毒力因子表达调节方面展现出潜在的应用前景，有望开发成为新型生物制药。
1.一种具有吡嗪酮环的环二肽化合物，其特征在于：所述具有吡嗪酮环的环二肽化合物的结构式如式(i)所示：
2.根据权利要求1所述的具有吡嗪酮环的环二肽化合物，其特征在于：所述具有吡嗪酮环的环二肽化合物为吡嗪酮环二肽a或吡嗪酮环二肽b。
3.一种权利要求1所述的具有吡嗪酮环的环二肽化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的环二肽化合物的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，发酵培养条件为26-30℃，培养时间为5-9天。
5.根据权利要求3所述的环二肽化合物的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，使用的树脂为离子吸附树脂，醇类溶剂为甲醇。
6.根据权利要求3所述的环二肽化合物的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，萃取溶剂包括石油醚和乙酸乙酯，通过萃取获得石油醚相、乙酸乙酯相和水相。
7.根据权利要求3所述的环二肽化合物的制备方法，其特征在于：在步骤(4)中，hplc色谱条件包括使用c18反相色谱柱，检测波长254nm和330nm，流动相为甲醇：0.1％三氟乙酸为34：66或乙腈：水为35：65，v/v，进行等度洗脱。
8.权利要求1所述的环二肽化合物在钙蛋白酶抑制活性中的应用。
9.权利要求1所述的环二肽化合物在作为毒力因子表达的调节因子中的应用。
