本发明属于化学药物合成，涉及贝洛替康盐酸盐的一种制备方法。
背景技术：
1、adc药物主要应用于抗肿瘤领域，是近年来热门的研究方向之一。整个adc药物市场有望超过500亿美元。多个adc药物有成为广谱抗癌药的潜力，以热门靶点her2为例，在乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌和尿路上皮癌等多个肿瘤类型中都显示出了优异的疗效，因此极具市场潜力。近年来adc抗肿瘤赛道如火如荼，紫杉醇、长春新以及喜树碱等天然植物抗肿瘤化合物为adc药物的选择效应分子，喜树碱能够克服紫杉醇、长春新碱等抗微管类药物的不足，对临床上生长缓慢的实体瘤有良好的疗效，并且为目前临床运用较多的top1抑制剂，因此成为抗肿瘤新药研发热点之一。
2、贝洛替康(belotecan)是新型的喜树碱类似物，为拓扑结构酶抑制剂，对多种肿瘤细胞株有细胞毒性，ⅰ期和ⅱ期临床研究表明其对小细胞肺癌，卵巢癌和胃癌有较好疗效，贝洛替康联合顺铂治疗对铂类敏感或耐受的卵巢癌患者也有较好效果。盐酸贝洛替康由chong kun dang pharm于2003年获得韩国kfda批准上市，商品名camtobell。贝洛替康结构如式ⅷ所示：
3、
4、目前，贝洛替康的合成主要有两种方法，全合成和半合成方法，全合成方法整体收率很低，生产成本很高。目前半合成方法以喜树碱为原料收率较全合成方法高很多，但是得到贝洛替康的产品纯度较低。
技术实现思路
1、本发明提供一种贝洛替康盐酸盐(化合物ⅷ)的制备方法，该方法可以获得纯度较高的产品，满足结构鉴定和批量生产的要求。本发明提供的技术方案解决了目前半合成方法制备产品纯度低的问题。
2、为了实现本发明的目的，本发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：
3、
4、本发明提供一种贝洛替康盐酸盐的制备方法，其特征包括下列步骤：
5、(1)化合物(ⅰ)经过乙酰基保护得到化合物(ⅱ)；
6、(2)化合物(ⅱ)在双氧水氧化下得到化合物(ⅲ)；
7、(3)化合物(ⅲ)经过溴代反应得到化合物(ⅳ)；
8、(4)化合物(ⅳ)与三甲基硅乙炔在钯催化交叉偶联条件下反应得到化合物(ⅴ)；
9、(5)化合物(ⅴ)在tbaf条件下脱除tms保护得到化合物(ⅵ)；
10、(6)化合物(ⅵ)在氧化条件下得到化合物(ⅶ)；
11、(7)化合物(ⅶ)在还原胺化条件下得到化合物(ⅷ)；
12、(8)步骤(1)中，浓硫酸与化合物(ⅰ)的摩尔比为0.45:1-0.50:1，溶剂为醋酸酐；
13、(9)步骤(2)中，h2o2与化合物(ⅱ)的摩尔比为50:1-60:1，溶剂为冰醋酸；
14、(10)步骤(3)中，草酰溴与化合物(ⅲ)的摩尔比为4.0：1-4.1:1，溶剂为dmf；
15、(11)步骤(4)中，三乙胺与化合物(ⅳ)的摩尔比为2.0:1-2.1:1，碘化亚铜与化合物(ⅳ)的摩尔比为0.10:1-0.11:1，pd(ph3p)4与化合物(ⅳ)的摩尔比为0.010:1-0.012:1，三甲基硅乙炔与化合物(ⅳ)的摩尔比为1.50:1-1.55:1，溶剂为dmf；
16、(12)步骤(5)中，tbaf与化合物(ⅴ)的摩尔比为2.0:1-2.1:1，溶剂为thf；
17、(13)步骤(6)中，氯代(环戊二烯基)[双(二苯基膦)甲烷]钌(ii)与化合物(ⅵ)
18、的摩尔比为0.0050:1-0.0055:1，溶剂为1,4-二氧六环；
19、(14)步骤(7)中，异丙胺与化合物(ⅶ)的摩尔比为3.0:1-3.1:1，硼氢化钠与化合物(ⅶ)的摩尔比为1.2:1-1.25:1，四异丙氧钛与化合物(ⅶ)的摩尔比为1.0:1-1.1:1，溶剂为甲醇；
1.一种贝洛替康盐酸盐的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
2.根据权利要求1所述贝洛替康盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为100℃，反应时间为15小时，浓硫酸与式(ⅰ)化合物的摩尔比为0.45:1-0.50:1。
3.根据权利要求1所述贝洛替康盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)的反应温度为75℃，反应时间为2小时，h2o2与式(ⅱ)化合物的摩尔比为50:1-60:1。
4.根据权利要求1所述贝洛替康盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(3)的反应温度为20℃，反应时间为2小时，草酰溴与式(ⅲ)化合物的摩尔比为4.0：1-4.2:1。
5.根据权利要求1所述贝洛替康盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(4)的反应温度为90℃，反应时间为5小时，三乙胺与式(ⅳ)化合物的摩尔比为2.0:1-2.1:1，碘化亚铜与式(ⅳ)化合物的摩尔比为0.10:1-0.11:1，pd(ph3p)4与式(ⅳ)化合物的摩尔比为0.010:1-0.012:1，三甲基硅乙炔与式(ⅳ)化合物的摩尔比为1.50:1-1.55:1。
6.根据权利要求1所述贝洛替康盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(5)的反应温度为30℃，反应时间为12小时，tbaf与式(ⅴ)化合物的摩尔比为2.0:1-2.1:1。
7.根据权利要求1所述贝洛替康盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(6)的反应温度为90℃，反应时间为6小时，氯代(环戊二烯基)[双(二苯基膦)甲烷]钌(ii)与式(ⅵ)化合物的摩尔比为0.0050:1-0.0055:1。
8.根据权利要求1所述贝洛替康盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤(7)的反应温度为40℃，反应时间为10小时，异丙胺与式(ⅶ)化合物的摩尔比为3.0:1-3.1:1，硼氢化钠与式(ⅶ)化合物的摩尔比为1.20:1-1.25:1，四异丙氧钛与式(ⅶ)化合物的摩尔比为1.0:1-1.1:1。
