本发明涉及医用高分子生物材料，尤其涉及一种遇水成胶的强粘合性医用粘合剂粉末及其制备方法和应用。
背景技术：
1、医用粘合剂是一种能够应用于医疗领域的有一定的细胞相容性、机械强度和粘合力的医学材料。与普通粘合剂相比，医用粘合剂除具有黏附、粘合与支撑功能外，通常还具备相应的生物活性功能。医用粘合剂作为临床应用中治疗和辅助治疗的手段，近年来得到了迅速发展，其应用范围从组织粘接、止血逐渐向封闭、辅助医疗器械粘附、加速伤口愈合等多种功能。
2、目前，在临床应用的医用粘合剂大都具有一定的局限性。比如应用广泛的氰基丙烯酸酯类粘合剂和纤维蛋白胶，在止血、伤口封闭和促进伤口愈合方面发挥着一定的作用。其中，纤维蛋白胶自20世纪初即被证明在止血能力方面优于棉纤维医用纱布，随后便有大量的相关研究和止血产品出现。
3、中国发明专利cn116693657a公开了一种猪纤维蛋白止血剂的制备方法，该方法可在提高功能蛋白产率的同时降低对纤维蛋白中活性成分的破坏，进而增强其促凝止血活性。尽管纤维蛋白表现出较高的促凝血活性，但是纤维蛋白类粘合剂的组织粘合力较弱，无法实现对严重出血的有效封闭。且目前临床上应用的纤维蛋白胶多取自动物，故其面临免疫原性和病原体污染的问题。操作步骤较复杂且保存条件苛刻同样是纤维蛋白类粘合剂的缺点。
4、中国发明专利cn112826976a公开了一种低白化氰基丙烯酸酯医用粘合剂，该粘合剂以氰基丙烯酸酯为主体，通过改性剂的加入，可有效降低氰基丙烯酸酯类粘合剂的白化现象，同时可显著提高粘合剂的粘合性能。氰基丙烯酸酯类粘合剂存在的缺点包括生物安全性差、遇水硬化、不易降解和易开裂等问题。
5、中国发明专利cn 113663117a公开了一种抗溶胀生物粘合剂，该粘合剂由水凝胶基底以及结合在所述水凝胶基底表面的高分子聚合物刷组成，其作为水凝胶具有一定的抗溶胀性能。然而，尽管水凝胶由于其较好的亲水性已成为目前生物粘合剂的常用剂型，但其容易老化，储存时间较短，并且其吸水能力和力学性能有限，对湿性伤口或动态伤口的粘合能力有待提高。
技术实现思路
1、针对传统粘合剂中粘合力弱、吸水能力较低、使用方法复杂和动态伤口易剥离等问题，本技术提出如下技术方案：
2、一方面，本技术提供了一种医用粘合剂粉末，所述粘合剂粉末包括由聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）和聚乙烯亚胺交联形成的网络体系，所述聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）和聚乙烯亚胺的质量比为（0.5~5）：（0.5~5）。
3、在一种实施方式中，所述聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）和聚乙烯亚胺的质量比为（3~1）：（1~2），优选为（2~1）：（1~2），例如可以是2:1、1:1、1:2，更优选为1:1。
4、在一种实施方式中，所述聚乙烯亚胺具有如下结构式：
5、
6、优选的，所述聚乙烯亚胺的分子量为10000~150000，例如可以是10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000、110000、120000、130000、140000、150000。
7、优选的，所述聚乙烯亚胺的分子量为50000~100000，更优选60000~80000。
8、在一种实施方式中，所述聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）具有如式（i）所示结构：
9、......（i），
10、式（i）中n取值为100~4000，m取值为1~800。
11、其中，具有上述聚合度的聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）即具有一定的琥珀酰亚胺基团占比以及一定的分子量。在一定的琥珀酰亚胺基团占比下可明显提高粘合剂体系的粘合能力，占比过多反而会导致体系整体的粘合力下降；在一定的分子量下，聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）能够具有更适合与聚乙烯亚胺复合制成粘合剂应用的理化性质。
12、在一种实施方式中，本技术所述的粘合剂粉末在微观下具有表层以及表层下方的多孔结构，该多孔结构的骨架结构质地均一，孔径分布广泛，从数十到数百微米不等且这些孔隙大多不相连，即形成了交联的网络体系。
13、在一种实施方式中，所述医用粘合剂粉末的粒径为10~1000 μm。
14、优选的，所述医用粘合剂粉末的平均粒径为10~500μm，更优选50~200μm。
15、另一方面，本技术提供了上述医用粘合剂粉末的制备方法，包括：
16、步骤一、分别配制聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）溶液和聚乙烯亚胺溶液，按质量比混合后充分搅拌，使聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）和聚乙烯亚胺通过氢键和少量共价键交联形成水凝胶；
17、步骤二、将所述水凝胶冷冻干燥，制成粉状，即获得所述医用粘合剂粉末。
18、在一种实施方式中，所述步骤一中，聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）溶液的配制浓度为5%~50%，聚乙烯亚胺溶液的配制浓度为5%~50%。
19、在一种实施方式中，配制聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）溶液和聚乙烯亚胺溶液的溶剂为水，优选为超纯水。
20、可选的，聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）溶液和聚乙烯亚胺溶液的配制浓度可以是5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%等，混合时可以是等体积混合，也可以是按比例混合，最终溶液中聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）和聚乙烯亚胺的质量比为需求质量比即可。
21、在一种实施方式中，所述步骤一中混合搅拌的时间为30~120 s，例如可以是50 s、75 s、100 s等，再于室温下静置0~3 min。
22、在一种实施方式中，所述步骤二中冷冻干燥的条件为：于-40 ℃冷冻干燥2-5 d，例如可以是2 d、3 d、4 d、5 d。
23、在一种实施方式中，所述步骤二中将所述水凝胶冷冻干燥后制成10~1000 μm的粉末状。
24、在一种实施方式中，将所述水凝胶冷冻干燥后经过研磨制成粉末状。
25、在一种实施方式中，研磨时间为5~15 min，例如可以是5 min、10 min、15 min。
26、在一种实施方式中，水凝胶冷冻干燥物研磨过程在干燥环境中进行，例如可以是在红外制样灯下进行研磨。
27、在一种实施方式中，将粉末状的水凝胶冷冻干燥物置于密封、-40 ℃条件下保存。
28、在一种实施方式中，所述聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）由丙烯酸和n-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺发生聚合反应制成，反应摩尔比为(100~4000):(1~800)。
29、具体的，所述聚合反应为可逆加成-断裂链转移聚合反应（reversible addition-fragmentation chain transfer polymerization，raft）。
30、在一种实施方式中，聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）中n-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺投料比为丙烯酸和n-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺总摩尔数的0.01%~25%，例如具体可以是0.01%、1%、5%、10%、15%、20%和25%等，优选为1%~20%。
31、在一种实施方式中，所述聚合反应的溶剂为n,n-二甲基乙酰胺。
32、在一种实施方式中，所述n,n-二甲基乙酰胺溶剂为超干溶剂。
33、在一种实施方式中，所述反应中还添加有引发剂和链转移剂。
34、在一种实施方式中，所述丙烯酸、n-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺引发剂和链转移剂的摩尔比为(100~4000):(1~800):1:(0.2~0.4)。
35、在一种实施方式中，所述引发剂为4-氰基-4-[[(十二烷硫基)硫酮甲基]硫基]戊酸。
36、在一种实施方式中，所述链转移剂为偶氮二异丁腈。
37、在一种实施方式中，所述丙烯酸、n-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺、4-氰基-4-[[(十二烷硫基)硫酮甲基]硫基]戊酸和偶氮二异丁腈的质量与n,n-二甲基乙酰胺溶剂的体积比为1:(3~5)。
38、在一种实施方式中，所述反应的条件为：在除氧的密闭环境下，于65 ℃~75 ℃反应15~30 h。
39、在一种实施方式中，采用通非活性气体的方式进行除氧，例如氮气或惰性气体。
40、在一种实施方式中，所述反应结束后进行透析和冷冻干燥处理。
41、在一种实施方式中，所述透析时间为2~5 d，透析过程换水频率为2~6次/d，透析袋截留分子量为500~5000 da。
42、在一种实施方式中，所述冷冻干燥的方法包括：于-40 ℃冷冻干燥2~5 d。
43、另一方面，本技术提供了所述的医用粘合剂，或制备方法制备获得的医用粘合剂在制备创伤辅助治疗产品中的应用。
44、在一种实施方式中，所述创伤辅助治疗产品包括但不限于用于止血和伤口的防护用品、组织封闭用品、药物递送用品、损伤防护用品、损伤修复用品和/或生物支架等。
45、在一种实施方式中，还可以根据实际的应用场景，向本技术提供的粘合剂网络体系中加入本领域的常规添加组分，或者添加其他活性功效成分以使其具体其他活性功效。
46、在一种实施方式中，所述医用粘合剂粉末的遇水成胶时间小于5 s。
47、在一种实施方式中，所述医用粘合剂粉末的吸水能力为自身质量的0.5~2.5倍。
48、在一种实施方式中，所述医用粘合剂粉末对聚乙烯片粘合的剪切强度为20~30kpa。
49、在一种实施方式中，所述医用粘合剂粉末适用于湿性伤口和/或动态伤口。
50、在一种实施方式中，所述伤口为出血性伤口，包括由于意外创伤导致或手术中发生的器官出血。
51、可选的，所述器官可以是肝脏、脾脏、肾脏、胃肠、心脏或皮肤。
52、在一种实施方式中，所述医用粘合剂粉末的使用方法如下：
53、对于湿润的伤口组织，取适量所述医用粘合剂粉末，覆盖于伤口表面，粘合剂粉末立即吸收伤口表面血液或组织液对伤口形成凝胶状封闭；对于干燥组织或医疗器械，取适量所述医用粘合剂粉末，向粉末中滴加基于其质量1~1.5倍的水后静置几秒，即得胶状粘合剂，涂抹至组织或医疗器械表面。
54、本技术至少具有如下技术优势或效果：
55、1、本技术针对现有医用粘合剂存在的粘合力弱、操作复杂和毒副作用大的问题，提供了一种可遇水成胶、高粘合性和使用方法简便的医用粘合剂粉末及其制备方法。本技术通过raft反应将丙烯酸和n-丙烯酰基琥珀酰亚胺聚合成聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺），将聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）与聚乙烯亚胺通过氢键和少量共价键交联形成水凝胶，最后经过冷冻干燥、研磨制得医用粘合剂粉末。该医用粘合剂粉末制备方法简单、原料廉价易得，且该粘合剂粉末具有快速吸水成胶、强粘附性、适用于动态环境和使用方法简便的特点，可广泛应用于医疗粘合领域。
56、2、 本技术提供的医用粘合剂粉末的制备和使用方法中，原料合成、配胶合制粉工艺简单，所得粘合剂粉末储存和运输条件简单，使用方法简便，适用范围广泛；并且，粘合剂粉末仅包含两个组分，成分简单，制备粘合剂粉末过程仅需经过混合、冻干和研磨，工艺简单。并且，所制备粘合剂粉末使用方法简单，不需要复杂的器械和繁杂的操作步骤。
57、3、 本技术提供的医用粘合剂常态下以粉末剂型储存，一方面，其相较于其他剂型形式不易老化变质、储存时间长；另一方面，固态的粉末剂型本身具有良好的吸水能力，而本技术制备的粘合剂采用聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）和聚乙烯亚胺交联形成的网络体系，其多孔的网络结构进一步提高其吸水优势，进而特别适用于湿性伤口的粘合，能够辅助吸收湿性伤口的渗血和渗液，有利于湿性伤口的处理及愈合。
58、4、 本技术提供的医用粘合剂粉末中的组分聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺），含有琥珀酰亚胺基团，可与另一组分聚乙烯亚胺和生物组织表面氨基形成共价结合，即增强了凝胶自身强度，同时增强了对目标表面的粘合强度，能够对生物组织伤口实现强大的封闭能力，使其应用范围可拓展至组织封闭、药物递送、活性物质载体和生物支架等领域。并且，在特定的琥珀酰亚胺基团含量比例以及分子量下，所制得的粘合剂能够具有更适合应用的理化性质，以及显著提升的粘合能力。
59、5、 本技术将聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）和聚乙烯亚胺复合制成的冻干粉末，能够具有更稳定的交联网络体系的多孔结构，进而在经历冻干以及反复吸水冻干处理后，其网络结构以及力学性能不受影响。并且，聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）和聚乙烯亚胺在特定的质量比例下制成的粘合剂粉末，在吸水后既不会过稀又不会过于硬化，损失粘合能力，能够表现出更好的粘合性能。
60、6、 本技术提供的医用粘合剂粉末还具有良好的细胞相容性和血液相容性，使用更加安全、生物相容性好。
61、7、 本技术提供的医用粘合剂粉末遇水成胶速度快，吸水量好，吸收水分成胶后无硬化现象，且粘合的力学性能强，可适用于各种不规则表面，尤其是可应用于动态表面不易发生剥离。
1.一种医用粘合剂粉末，其特征在于，所述粘合剂粉末包括由聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）和聚乙烯亚胺交联形成的网络体系，所述聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）和聚乙烯亚胺的质量比为（0.5~5）：（0.5~5）。
2.根据权利要求1所述的医用粘合剂粉末，其特征在于，所述聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）和聚乙烯亚胺的质量比为（3~1）：（1~2），优选为（2~1）：（1~2）。
3.根据权利要求1所述的医用粘合剂粉末，其特征在于，所述聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）具有如式（i）所示结构：
4.根据权利要求1所述的医用粘合剂粉末，其特征在于，所述聚乙烯亚胺的分子量为10000~150000。
5. 根据权利要求1所述的医用粘合剂粉末，其特征在于，所述医用粘合剂粉末的粒径为10~1000 μm。
6.如权利要求1-5任一所述的医用粘合剂粉末的制备方法，其特征在于，包括：
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤一中，聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）溶液的配制浓度为5%~50%，聚乙烯亚胺溶液的配制浓度为5%~50%；
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述聚（丙烯酸-琥珀酰亚胺）由丙烯酸和n-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺发生聚合反应制成，反应摩尔比为（100~4000）：（1~800）。
9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述聚合反应的条件为：在除氧的密闭环境下，于65℃~75℃反应15~30 h；
10.如权利要求1-5任一所述的医用粘合剂粉末，或如权利要求6-9任一方法制备获得的医用粘合剂粉末在制备创伤辅助治疗产品中的应用；
