本发明总体上涉及新颖的metap2抑制剂及其用途。
背景技术：
0、背景
1、抗血管生成药物具有预防、抑制和消退新形成的血管的能力。存在若干种形式的血管生成抑制剂，范围从内源性蛋白质和小分子细胞因子拮抗剂到抗体和酪氨酸激酶抑制剂[1-4]。历史上，临床开发中的抗血管生成药物的主要靶是阻断血管内皮生长因子(vegf)途径。然而，其他血管生成因子诸如碱性成纤维细胞生长因子(bfgf)、血小板衍生生长因子(pdgf)和炎性细胞因子也在新血管形成中起关键作用。
2、在临床前研究中展示血管生成抑制活性的最有效化合物中的一种衍生自烟曲霉素(fumagillin)，烟曲霉素是一种由真菌分泌的具有抗感染性质的天然产物。发现烟曲霉素及其生物学活性代谢物烟曲霉醇(fumagillol)的合成类似物是能够防止新毛细血管生长的强有力的抗血管生成化合物。在筛选多于一百种化合物之后，发现烟曲霉素的最有效的抗血管生成类似物是氯乙酰基氨基甲酰基烟曲霉醇(tnp-470)[5]。
3、
4、tnp-470的分子靶是甲硫氨酸氨肽酶-2(metap2)，甲硫氨酸氨肽酶-2是一种负责从新合成的蛋白质中去除甲硫氨酸的酶。metap2在增殖的内皮细胞中过表达，并且因此metap2的抑制被认为导致血管生成的选择性抑制[6-10]。
5、tnp-470的活性已经在小鼠、大鼠、兔、仓鼠、犬、猴和人类中展示。它还已经在涉及多于三百名患者的八项临床研究中被研究[11-19]。在这些研究中，tnp-470以不同的剂量水平和时间表作为静脉内制剂被施用。总体而言，在多于十二种肿瘤类型中观察到活性。尽管其令人鼓舞的效力，但烟曲霉醇类似物tnp-470在血浆中具有短的半衰期(数分钟)[17,19]，导致差的药代动力学。另外，在高剂量，发现它在一些患者中引起不良副作用诸如可逆神经毒性[11]。
技术实现思路
1.一种通式(i)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述碳环基是包含2个或更多个环的饱和的、部分饱和的或不饱和的多环环体系。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述碳环基包含两个或更多个环，所述两个或更多个环中的至少一个是6元环结构。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述碳环基包含6元稠合的、桥接的或螺连接的环结构。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述碳环基基团是金刚烷基或其衍生物；降冰片烷基或其衍生物；降冰片烯基或其衍生物；降冰片烯基或其衍生物；类固醇基或其衍生物；樟脑基或樟脑衍生物；莰烯基或莰烯衍生物；三环(2.2.1.0(2,6))庚烷基或其衍生物；或四环[3.2.0.0(2,7).0(4,6)]庚烷基或其衍生物。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述碳环基基团是金刚烷基或其衍生物；降冰片烷基或其衍生物；或降冰片烯基或其衍生物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述碳环基不是芳香族环。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中变体r直接或经由间隔物或接头部分x键合至所述式(i)的化合物的氧原子。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有式(ia)：
10.根据权利要求9所述的化合物，其中x不存在，并且r直接键合至所述氧原子。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中x选自-c1-c5亚烷基；-c2-c5亚烯基；-c6-c10亚芳基；-c5-c10亚杂芳基；-c1-c5亚烷基-c6-c10亚芳基；-c1-c5亚烷基-c5-c10亚杂芳基；-c(＝o)-c6-c10亚芳基；-c(＝o)-c5-c10亚杂芳基；-c(＝o)-c6-c10亚芳基-nh-c(＝s)-nh-；-c(＝o)-c5-c10亚杂芳基-nh-c(＝s)-nh-；-nh-c(＝s)-nh-；-c1-c5亚烷基-nh-c(＝s)-nh-；-nh-c(＝s)-nh-c1-c5亚烷基；-c(＝o)-；-o(c＝o)-；-c1-c5亚烷基-c(＝o)-；-c1-c5亚烷基-o(c＝o)-；-nh-c(＝o)-；-nh-c(＝o)-c1-c5亚烷基-c(＝o)-；-so2nh-；和-nh-so2-。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中x包括-c1-c5亚烷基基团。
13.根据权利要求9所述的化合物，其中x是-c1-c5亚烷基、-c(＝o)-或-o(c＝o)-或者包括-c1-c5亚烷基、-c(＝o)-或-o(c＝o)-。
14.根据权利要求9所述的化合物，其中x是-c1-c5亚烷基或者包括-c1-c5亚烷基，其中所述亚烷基是任选地被选自f、cl、br和i的卤化物原子取代的亚甲基或亚乙基。
15.根据权利要求9所述的化合物，其中x是-c(＝o)-。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中结构(i)或结构(ia)的化合物是结构(ib)的化合物：
17.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中x是-(c＝o)-o-。
18.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中式(i)或式(ia)的化合物是指定为化合物(ic)的化合物：
19.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中x是-c(＝o)-c1-c5亚烷基-nh-c(＝s)-nh-。
20.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中式(i)或式(ia)的化合物是式(id)的化合物：
21.根据权利要求20所述的化合物，其中-c1-c5亚烷基-是亚甲基或亚戊基。
22.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中x是-c(＝o)-c1-c5亚烷基-o(c＝o)-。
23.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中式(i)或式(ia)的化合物是式(ie)的化合物：
24.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中x是-c(＝o)-nh-c(＝o)-。
25.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中式(i)或式(ia)的化合物是式(if)的化合物：
26.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中x是-nh-c(＝o)-c1-c5亚烷基-c(＝o)-。
27.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中式(i)或式(ia)的化合物是式(ig)的化合物：
28.根据权利要求20所述的化合物，其中-c1-c5亚烷基-是亚甲基、亚乙基或亚丙基。
29.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中式(i)或式(ia)的化合物是式(ih)的化合物：
30.根据权利要求29所述的化合物，其中-c1-c5亚烷基是任选地被取代的亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基。
31.根据权利要求19至30中任一项所述的化合物，其中-c1-c5亚烷基是亚甲基。
32.根据权利要求19至31中任一项所述的化合物，其中-c1-c5亚烷基被卤化物原子取代。
33.根据权利要求19至32中任一项所述的化合物，其中被卤化物原子取代的-c1-c5亚烷基是卤化物取代的亚甲基。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中所述碳环基r选自降冰片烷基、降冰片烯基和金刚烷基。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中r是结构(a1)或结构(a2)的金刚烷基：
36.根据权利要求34或35所述的化合物，其中所述金刚烷基具有结构(b)：
37.根据权利要求34或35所述的化合物，其中所述金刚烷基具有结构(c)：
38.根据权利要求34或35所述的化合物，其中所述金刚烷基具有结构(d)：
39.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中式(i)的化合物选自本文中指定为以下的化合物：
40.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中式(i)的化合物选自本文中指定为以下的化合物：
41.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中所述碳环基具有结构(e)：
42.根据权利要求41所述的化合物，其中所述碳环基具有结构(f)：
43.根据权利要求41所述的化合物，其中所述碳环基具有结构(g)：
44.一种化合物，所述化合物是本文中指定为以下的化合物：
45.一种化合物，所述化合物是以下中的任一种：
46.根据权利要求45所述的化合物，所述化合物是以下中的任一种：
47.根据权利要求45所述的化合物，所述化合物是烟曲霉醇-4-(1-金刚烷基氨基)-4-氧代丁酸酯(ad-3286)；烟曲霉醇-4-(2-金刚烷基氨基)-4-氧代丁酸酯(ad-3287)；和烟曲霉醇-5-(2-金刚烷基氨基)-5-氧代戊酸酯(ad-3290)。
48.一种组合物，包含根据权利要求1至47中任一项所述的化合物。
49.根据权利要求48所述的组合物，所述组合物是药物组合物。
50.一种纳米载体或微载体，包含根据权利要求1至47中任一项所述的化合物。
51.根据权利要求50所述的载体，所述载体包含一种或更多种聚合物。
52.根据权利要求51所述的载体，其中所述一种或更多种聚合物是水溶性非粘性聚合物。
53.根据权利要求51所述的载体，其中所述聚合物是聚乙二醇(peg)或聚环氧乙烷(peo)。
54.根据权利要求51所述的载体，其中所述聚合物是聚亚烷基二醇或聚环氧烷。
55.根据权利要求51所述的载体，其中所述一种或更多种聚合物是生物相容性聚合物，所述生物相容性聚合物是水溶性聚合物和可生物降解的聚合物的缀合物。
56.根据权利要求55所述的载体，其中所述可生物降解的聚合物是聚乳酸(pla)、聚(乙醇酸)(pga)或聚(乳酸/乙醇酸)(plga)。
57.一种药物组合物，包含一种或更多种根据权利要求1至47中任一项所述的化合物，用于通过口服、含服、舌下、直肠、鼻、局部、透皮、阴道、肠胃外、皮下、肌内、静脉内或皮内施用来施用。
58.一种药物组合物，包含一种或更多种根据权利要求1至47中任一项所述的化合物，用于在用于治疗或预防与metap2活性相关的疾病的方法中使用。
59.根据权利要求58所述的组合物，用于在通过与metap2结合或相互作用来阻断metap2活性的方法中使用。
60.根据权利要求58所述的组合物，用于在减弱或减少或抑制细胞增殖中使用。
61.一种用于减少或减弱或预防受试者中与metap2的活性相关的生物学效应的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至47中任一项所述的化合物。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述减少或减弱或预防包括阻断与metap2结合或相互作用。
63.根据权利要求61所述的方法，其中所述生物学效应是细胞增殖。
64.一种预防或治疗受试者的血管生成、血管生成相关疾病或血管生成依赖性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至47中任一项所述的化合物。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述方法用于预防或治疗血管生成，用于预防或减弱或减缓涉及从预先存在的血管生长新血管的过程。
66.根据权利要求64所述的方法，所述方法用于预防或治疗源于增加的新血管形成或血管生成过程或者由增加的新血管形成或血管生成过程引起的血管生成相关疾病。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述疾病选自眼部血管生成或与眼部血管生成相关的状况以及癌症。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述癌症是选自以下项的恶性增殖性疾病或紊乱：母细胞瘤、恶性肿瘤、淋巴瘤、白血病、肉瘤、间皮瘤、神经胶质瘤、生殖细胞瘤、绒毛膜癌、黑素瘤、胶质母细胞瘤和淋巴恶性肿瘤。
69.根据权利要求67所述的方法，其中所述癌症是鳞状细胞癌；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺的腺癌和肺的鳞状细胞癌；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌或胃部癌症，包括胃肠癌；胰腺癌；胶质母细胞瘤；宫颈癌；卵巢癌；肝癌；膀胱癌；肝细胞瘤；乳腺癌；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾液腺癌；肾脏癌症或肾癌；前列腺癌；外阴癌；甲状腺癌；肝恶性肿瘤；肛门癌；阴茎癌；黑素瘤；或头颈癌。
70.根据权利要求67所述的方法，其中所述癌症是选自乳腺癌、前列腺癌、肉瘤和皮肤癌的实体癌。
71.根据权利要求64所述的方法，其中所述方法用于预防或治疗血管生成依赖性疾病，所述血管生成依赖性疾病选自眼部新生血管性疾病、伤口、慢性溃疡、缺血性中风、心肌梗死、心绞痛、外周动脉疾病、严重肢体缺血、糖尿病足部溃疡和脑血管性痴呆。
72.一种用于预防或治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至47中任一项所述的化合物。
73.一种用于预防或治疗受试者的肺纤维化和肝纤维化的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至47中任一项所述的化合物。
74.一种用于预防或治疗受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至47中任一项所述的化合物，其中所述疾病选自血管生成、眼部血管生成、眼部新生血管性疾病、伤口、慢性溃疡、缺血性中风、心肌梗死、心绞痛、外周动脉疾病、严重肢体缺血、糖尿病足部溃疡、脑血管性痴呆、癌症、肺纤维化、肝纤维化、子宫内膜异位症、关节炎、自身免疫性疾病、肥胖症和微孢子虫病。
75.一种预防或治疗受试者的至少一种眼部或皮肤疾病或状况的方法，所述疾病或状况与metap2活性相关，所述方法包括眼部或皮肤递送包含至少一种根据权利要求1至47中任一项所述的metap2抑制剂化合物的组合物。
76.根据权利要求61至75中任一项所述的方法，其中所述化合物是选自本文中指定为ad-3281、ad-3306、ad-3201和ad-3306的化合物的化合物。
