本公开一般而言与组织修复及医学领域有关。更具体而言，本公开是关于含有包含神经再生化合物的再生化合物的生物材料与药物递送平台、以及制造生物材料与药物递送平台的方法、以及使用该等生物材料与药物递送平台的治疗方法。
背景技术：
1、无论何种原因，神经损伤都可能导致受试者严重、在某些情况为重度的残疾与功能障碍。神经病变损伤尤其可造成慢性疼痛、感觉丧失、部分或全部肌肉控制丧失或其他不良影响。解决外围神经损伤的有害影响是相当大的挑战，尤其是当神经修复存在延迟或需要轴突在大的神经缺损或长距离上重新建立与周围目标的连接时。在这种情况下，再生轴突通常不具有所需的化学及生理信号来有效地再生和重新支配其终端目标器官。例如，相对较长的神经缺损可能会在近侧神经残端(nerve stump)损耗神经营养因子，于是神经营养因子的浓度可能会在远侧神经残端的生长支持环境中下降。
2、尽管近来外科手术技术有所发展，但外围神经损伤患者恢复全部功能的数量有限。因此，需要开发临床适用的技术来治疗神经损伤并恢复神经损伤后的感觉及功能结果。为了促进神经损伤与修复后功能及感觉的有效恢复，介入或治疗应支持轴突再生和/或增加再生其轴突的神经元的数量。
技术实现思路
1、根据本公开，生物材料可包含再生剂，如神经再生剂或免疫抑制剂。生物材料可用于组织损伤处及直接修复处(例如直接神经修复)或与植入物(例如神经移植物)一起使用，可附接至植入物(例如固定于植入物的表面)，或者可掺入作为植入物的一部分。尤其，生物材料可包括掺入生物材料的一个或多个区域或表面的雷帕霉素，该生物材料适于植入在损伤的神经处或其附近。以此方式，生物材料可用于形成局部药物递送系统以促进损伤组织例如神经组织的修复。
2、一方面，制备植入式生物材料的方法可包括将聚合物与选自包括雷帕霉素、环孢菌素a或其类似物中至少一种的组的神经再生剂或免疫抑制剂进行结合、熔化所述聚合物、以及挤出所述聚合物与所述神经再生剂或免疫抑制剂以形成所述植入式生物材料。
3、另一方面，制备植入式生物材料的方法可包含将聚合物与雷帕霉素进行结合、熔化所述聚合物、以及挤出所述聚合物与雷帕霉素以形成所述植入式生物材料。
4、另一方面，植入物可包含聚二氧杂环己酮及选自包括雷帕霉素、环孢菌素a或其类似物中至少一种的组的神经再生剂或免疫抑制剂，所述神经再生剂或免疫抑制剂与所述聚二氧杂环己酮结合。
5、另一方面，植入物可包含聚合物及雷帕霉素，雷帕霉素与所述聚合物结合。
6、本公开的其他目的、特征及优点将根据以下详细描述而显而易见。然而，应当理解，详细描述及实施方式虽然指示了本公开的示例性实施方式，但仅以说明的方式提出，因为对于本领域技术人员而言，在本发明的精神及范围内的各种变化与修改会根据该详细描述而变得显而易见。需注意，仅因为一种特定化合物属于一个通式，并不意味着它不能也属于另一个通式。
7、单数形式“一”、“一个”、和“所述”包括复数指代，除非上下文另有说明。术语“大约”及“近似”是指与参考数字或数值几乎相同。如本文所用，术语“大约”及“近似”通常应理解为涵盖指定量或数值±10％。在权利要求及说明书中使用的术语“或”是用于表示“和/或”，除非明确指出仅指替代方案或替代方案相互排斥，尽管本公开支持仅指替代方案与“和/或”。如本文所用，“另一”可表示至少第二个或更多个。如本文所用，术语“植入”及“植入物”不要求放置于受试者内使得该植入物位于皮肤或其他组织下。相反地，术语“植入物”还包括放置在皮肤组织上的贴片、用于皮肤组织的包覆物、以及用于放置在黏膜上或黏膜附近或其他组织表面上的装置。
8、本公开的实施方式与使用神经再生剂或免疫抑制剂有关。如本文所用，术语“神经再生或免疫抑制剂”是指：一种或多种神经再生剂且不存在免疫抑制剂、不存在一种或多种神经再生剂且存在免疫抑制剂、彼此不同的单一神经再生剂及单一免疫抑制剂、存在既为神经再生剂亦为免疫抑制剂的单一剂(例如雷帕霉素)、多种神经再生剂及多种免疫抑制剂、单一神经再生剂及多种免疫抑制剂、或多种神经再生剂及单一免疫抑制剂，而不管术语“神经再生或免疫抑制剂”是以单数还是复数形式呈现，或简称为“剂”。此外，尽管本文描述了用于神经修复的神经再生剂，但可想到能够使用适于神经以外的组织的再生剂。
9、前文的一般描述与下文的详细描述均仅为示例性及解释性的，并不限制所要求保护的特征。如本文所用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或其其他变体旨在涵盖非排他性包含物，使得包括一些列元素的过程、方法、物品或设备不仅包括这些元素，还可包括其他未明确列出的元素或此类过程、方法、物品或设备所固有的元素。此外，本文使用的术语“示例性”是指“示例”，而非“典范”。此外，用于描述数值范围的术语“之间”旨在包括本文所述的最小值及最大值。
10、所使用的术语及表述是用作描述而非限制，并且在使用此类术语及表述时，并非意在排除所示出及描述的特征或其部分的任何等同物，但应理解，在要求保护的本公开范围内可进行各种修改。
1.一种制备植入式生物材料的方法，包括：
2.如权利要求1所述的方法，其中所述神经再生剂或免疫抑制剂包括雷帕霉素，且所述聚合物包括聚二氧杂环己酮。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述植入式生物材料不含fk506。
4.如前述权利要求任一项所述的方法，其中所述聚合物与所述神经再生剂或免疫抑制剂包含于一个或多个丸粒中。
5.如前述权利要求任一项所述的方法，其中所述聚合物与所述神经再生剂或免疫抑制剂包含于一个或多个片材中。
6.如前述权利要求任一项所述的方法，其中所述聚合物与所述神经再生剂或免疫抑制剂包含于弹簧状的生物材料中。
7.如前述权利要求任一项所述的方法，其中所述聚合物与所述神经再生剂或免疫抑制剂包含于纤维中。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述纤维包含一个或多个结。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述纤维的直径为约50μm至约600μm。
10.如权利要求7所述的方法，其中所述纤维的直径为约100μm至约400μm。
11.如前述权利要求任一项所述的方法，其中所述植入式生物材料包含于植入物中。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述植入物为神经包覆物。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述植入物为神经连接器。
14.如权利要求11所述的方法，其中所述植入物为预卷的神经包覆物。
15.如权利要求11所述的方法，其中所述植入物为神经移植物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述神经移植物包含去细胞材料。
17.如前述权利要求任一项所述的方法，其中所述聚合物与所述神经再生剂或免疫抑制剂夹在多个材料层之间。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述材料层为小肠黏膜下层。
19.如前述权利要求任一项所述的方法，其中所述神经再生剂或免疫抑制剂包括雷帕霉素或其类似物，其含量按重量计为约0.01％至约30％。
20.如前述权利要求任一项所述的方法，其中所述神经再生剂或免疫抑制剂包括雷帕霉素或其类似物、以及至少一种另外的神经再生剂或免疫抑制剂。
21.一种制备植入式生物材料的方法，包括：
22.如权利要求21所述的方法，其中挤出所述聚合物与雷帕霉素以形成丸粒。
23.如权利要求21所述的方法，其中挤出所述聚合物与雷帕霉素以形成片材。
24.如权利要求21所述的方法，其中挤出所述聚合物与雷帕霉素以形成弹簧状的生物材料。
25.如权利要求21所述的方法，其中挤出所述聚合物与雷帕霉素以形成纤维。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述纤维包括一个或多个结。
27.如权利要求25或26所述的方法，其中所述纤维的直径为约50μm至约600μm。
28.如权利要求25或26所述的方法，其中所述纤维的直径为约100μm至约400μm。
29.如权利要求21至28中任一项所述的方法，其中所述植入式生物材料包含于植入物中。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述植入物为神经包覆物。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述植入物为神经连接器。
32.如权利要求29所述的方法，其中所述植入物为预卷的神经包覆物。
33.如权利要求29所述的方法，其中所述植入物为神经移植物。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述神经移植物包含去细胞材料。
35.如权利要求21至34中任一项所述的方法，其中所述聚合物与雷帕霉素夹在多个材料层之间。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述材料层为小肠黏膜下层。
37.如权利要求21至36中任一项所述的方法，其中在挤出后，所述植入式生物材料中雷帕霉素的含量按重量计为约0.01％至约30％。
38.如权利要求21至37中任一项所述的方法，其中所述聚合物为由以下中的一种或多种聚合形成的均聚物、共聚物和/或聚合物掺合物：乙交酯、丙交酯、己内酯、二氧杂环己酮、或三亚甲基碳酸酯、纤维素衍生物的单体、以及聚合形成聚酯的单体。
39.如权利要求21至38中任一项所述的方法，其中所述聚合物与雷帕霉素及至少一种另外的神经再生剂或免疫抑制剂结合。
40.一种植入物，包括：
41.如权利要求40所述的植入物，其中所述神经再生剂或免疫抑制剂包含雷帕霉素。
42.如权利要求40或41所述的植入物，其中所述聚二氧杂环己酮与所述神经再生剂或免疫抑制剂包含于一个或多个丸粒、片材、弹簧或纤维中。
43.如权利要求40至42中任一项所述的植入物，其中所述聚二氧杂环己酮与所述神经再生剂或免疫抑制剂包含于一条或多条直径为约50μm至约600μm的纤维中。
44.如权利要求40至42中任一项所述的植入物，其中所述聚二氧杂环己酮与所述神经再生剂或免疫抑制剂包含于一条或多条直径为约100μm至约400μm的纤维中。
45.如权利要求40至44中任一项所述的植入物，其中所述植入物为神经包覆物。
46.如权利要求40至44中任一项所述的植入物，其中所述植入物为神经连接器。
47.如权利要求40至44中任一项所述的植入物，其中所述植入物为预卷的神经包覆物。
48.如权利要求40至44中任一项所述的植入物，其中所述植入物为神经移植物。
49.如权利要求48所述的植入物，其中所述神经移植物包含去细胞材料。
50.如权利要求40至47中任一项所述的植入物，其中所述聚二氧杂环己酮与所述神经再生剂或免疫抑制剂夹在多个材料层之间。
51.如权利要求50所述的植入物，其中所述材料层为小肠黏膜下层。
52.如权利要求40至51中任一项所述的植入物，其中所述神经再生剂或免疫抑制剂包括雷帕霉素，以及至少一种另外的神经再生剂或免疫抑制剂。
53.一种植入物，包括：
54.如权利要求53所述的植入物，其中所述聚合物为由以下中的一种或多种聚合形成的均聚物、共聚物和/或聚合物掺合物：乙交酯、丙交酯、己内酯、二氧杂环己酮、三亚甲基碳酸酯、纤维素衍生物的单体，或聚合形成聚酯的单体。
55.如权利要求53或54所述的植入物，其中所述聚合物与雷帕霉素包含于一种或多种丸粒、片材、弹簧或纤维中。
56.如权利要求53至55中任一项所述的植入物，其中所述聚合物与雷帕霉素包含于一条或多条直径为约50μm至约600μm的纤维中。
57.如权利要求53至55中任一项所述的植入物，其中所述聚合物与雷帕霉素包含于一条或多条直径为约100μm至约400μm的纤维中。
58.如权利要求53至57中任一项所述的植入物，其中所述植入物为神经包覆物。
59.如权利要求53至57中任一项所述的植入物，其中所述植入物为神经连接器。
60.如权利要求53至57中任一项所述的植入物，其中所述植入物为预卷的神经包覆物。
61.如权利要求53至57中任一项所述的植入物，其中所述植入物为神经移植物。
62.如权利要求61所述的植入物，其中所述神经移植物包含去细胞材料。
63.如权利要求53至62中任一项所述的植入物，其中所述聚合物与所述雷帕霉素夹在多个材料层之间。
64.如权利要求63所述的植入物，其中所述材料层为小肠黏膜下层。
65.如权利要求53至64中任一项所述的植入物，除雷帕霉素外还包括至少一种神经再生剂或免疫抑制剂。
66.如权利要求53至65中任一项所述的植入物，其中所述聚合物为可注射的聚合物。
67.如权利要求66所述的植入物，其中所述可注射的聚合物包含水凝胶。
68.如权利要求66所述的植入物，其中所述可注射的聚合物包含胶态凝胶。
69.如权利要求66所述的植入物，其中所述可注射的聚合物包含微胞。
70.一种治疗受试者的方法，包含将权利要求40至69中任一项所述的植入物植入受试者。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述植入物植入所述受试者的外围神经。
72.如权利要求70或71所述的方法，其中所述受试者为哺乳动物。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述受试者为人。
