本发明涉及一类烯胺酮类化合物及其药学上可接受的盐、它们的制备方法、含有这类化合物的药物组合物，以及这类化合物在治疗氧化应激方面的应用，属于医药。
背景技术：
1、人体的自由基产生和自由基防御系统处于动态平衡，但在受到外界刺激后体内氧化与抗氧化作用可能会发生失衡，倾向于氧化，这种状态称为氧化应激(oxidativestress，os)[1]。正常生理条件下，机体为维持生理平衡会随时通过酶和非酶两种防御系统清除多余的自由基。体内一些天然抗氧化剂如vita、vit b族、vit c、vit e、β-胡罗卜素、微量元素硒、谷胱甘肽、半胱氨酸等属于非酶防御系统；而超氧化岐化酶(sod)、过氧化氢酶(cat)、谷胱甘肽过氧化物酶(gsh-px)、过氧化物酶(pod)、辅酶q10等属于酶防御系统[2]。氧化应激使体内高活性分子如活性氧自由基(reactive oxygen species，ros)包括超氧阴离子(o2-)、羟自由基(oh-)和过氧化氢(h2o2)等，活性氮自由基(reactive ntrogen species，rns)包括一氧化氮(no)、二氧化氮(no2)和过氧亚硝酸盐(onoo-)等产生过多，它们都是不稳定分子，可以直接或间接氧化或损伤dna、蛋白质和脂质，诱发基因的突变、蛋白质变性和脂质过氧化，对组织细胞造成氧化损伤，被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素[3]。
2、氧化应激已被证明了是许多疾病的组成部分，包括心血管疾病、神经退行性疾病、肝病和癌症等。其作用主要被概括为两种：第一是氧化应激期间反应性物质直接氧化大分子，包括膜脂质、结构蛋白、酶和核酸，导致细胞功能异常和死亡；第二是氧化剂可以作为第二信使异常氧化还原信号[4]。在糖尿病中，晚期糖基化产物都会积累，并且应激信号通路的异常激活导致糖尿病并发症[5]。肝脏是氧化应激攻击的主要器官，氧化应激参与肝损伤的发生和发展，被认为是急慢性肝脏疾病的病理生理基础，并与肝癌的发生密切相关。乙醇诱导ros激增直接对肝细胞造成氧化损伤,还可导致脂质过氧化，引发酒精性肝病[6]。心肌缺血再灌注损伤也与自由基引起的氧化损伤、钙超载、中性粒细胞引导的炎症反应密切相关[7]。氧化应激是治疗这些疾病的关键靶点，抗氧化治疗有良好的研究前景。
3、目前对于抗氧化应激的治疗方法主要包括补充抗氧化剂和其他药物治疗,如对于急性神经退行性疾病，抗氧化物质单宁酸能够抑制氧化应激状态，改善脑损伤[8]。尽管抗氧化剂在许多疾病中展示了良好的治疗效果，但许多抗氧化剂的生物利用度及生物相容性较差，仍有许多疾病没有合适的抗氧化剂治疗。因此，寻找新的有效的抗氧化剂的发现具有重要意义。
技术实现思路
1、本发明解决的技术问题是提供一类烯胺酮类化合物及其药学上可接受的盐，以及其药物组合物和其在制备抗氧化应激药物中的应用。
2、为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
3、本发明技术方案的第一方面是提供了如下群组所示的化合物：
4、
5、本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述化合物的制备方法。
6、
7、苯丙基-2-苯基-1-酮3与氮杂环丁烷4经过1,4-加成反应得到化合物1；苯丙基-2-苯基-1-酮3与6-氟-3-(哌啶-4-基)苯并[d]异恶唑5经过1,4-加成反应得到化合物2。
8、本发明技术方案的第三方面是提供了一种含有如结构1和2所示化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物含有作为有效成分的如群组中包含的化合物1和2所示的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，以及任选的含有药用载体。
9、通常本发明药物组合物含有0.1-95％重量的本发明化合物。
10、本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明的化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
11、本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等，优选口服。
12、本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和皮内注射等。
13、给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
14、本发明提取物或化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
15、为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
16、例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
17、例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明提取物或化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
18、例如，将本发明提取物或化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、ph调节剂等。助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；ph调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
19、此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
20、为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
21、本发明技术方案的第四方面是提供了本发明烯胺酮类化合物1和化合物2及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗氧化应激药物中的应用。
22、在将本发明的烯胺酮类衍生物及其药学上可接受的盐或本发明的组合物用于治疗上述疾病时，其用药量可参照使用烯胺酮类衍生物进行治疗时的用量。
23、本发明化合物、药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的合适剂量范围本发明的提取物或化合物的用量为0.001-150mg/kg体重，优选为0.01-100mg/kg体重，更优选为0.01-60mg/kg体重，最优选为0.1-10mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药这受限于给药医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
24、每一种治疗所需总剂量可分成多次或按一次剂量给药。本发明的化合物、组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。
25、发明人发现本发明的化合物1和化合物2及药学上可接受的盐具一定的治疗氧化应激作用。因此，本发明的化合物1和化合物2及药学上可接受的盐另一方面涉及治疗、改善与氧化应激相关的疾病的方法。所述方法包括对需要治疗的患者给予治疗有效量的式化合物1和化合物2或药学上可接受的盐的化合物或其药物组合物。
26、本发明显示化合物1和化合物2对大鼠肝微粒体脂质过氧化酶mda的产生表现出良好的抑制活性，具有治疗氧化应激的用途。化合物1和化合物2药学上可接受的盐未见公开报道，且化合物1和化合物2治疗氧化应激活性未见公开报道。
27、有益技术效果
28、本发明的发明人在对烯胺酮类化合物的研究过程中，通过化学方法合成了新化合物1和新化合物2。利用经典抗氧化模型对化合物1和化合物抗氧化能力进行了评价，结果显示化合物1和化合物2具有显著抑制大鼠肝微粒体脂质过氧化酶mda产生的作用，即表现出了优异的治疗氧化应激活性。属于治疗氧化应激药物研发过程中具有价值的新的先导化合物。
1.一类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下群组：
2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述化合物的制备方法如下：
3.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
4.权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求3所述的药物组合物在制备预防或治疗氧化应激药物中的应用。
