本公开涉及治疗增殖细胞疾病和疾患的联合疗法。在一个特定应用中，本公开提供了一种方法，其包括向受试者(例如癌症患者)施用有效量的特定噻唑-嘧啶抗增殖化合物与免疫检查点抑制剂(例如抗pd-1抗体)的组合。优先权文件本技术要求2022年3月17日提交的标题为“use of 4-thiaz ol-n-(pyridin-2-yl)pyrimidin-2-amine derivatives in combination therapies for cancer”的澳大利亚临时专利申请号2022900659的优先权，其内容据此以引用方式全文并入。
背景技术：
1、最近已经开发出增强患者免疫系统以靶向肿瘤的癌症免疫治疗方法(例如参见rizvi na等人,science 348:124-8,2015；and pardolldm.,nat rev cancer 12:252-64,2012)。其中一类方法是通过发现免疫检查点受体而产生的，例如pd-1(程序性细胞死亡蛋白1；cd279)和ctla-4(细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4)，它们抑制抗肿瘤(细胞毒性)t细胞的活性。具体而言，这一发现导致了针对这些受体(或其配体)的某些实例的阻断抗体的开发，例如帕博利珠单抗(pembrolizumab)(一种针对pd-1的人源化抗体)、纳武利尤单抗(nivolumab)(另一种抗pd-1抗体)、阿替利珠单抗(atezolizumab)(一种针对pd-1配体pd-l1的单克隆抗体，以抑制pd-1和pd-l1之间的相互作用)、度伐利尤单抗(durvalumab)(另一种抗pd-l1抗体)和伊匹单抗(ipilimumab)(一种针对ctla-4的单克隆抗体)。一些接受此类检查点抑制剂治疗的患者经历了持久的肿瘤消退(sharma p等人,cell161:205–14,2015)。然而，尽管临床结果是有前景的，但迄今为止，使用检查点抑制剂的疗法(即称为“检查点抑制剂疗法”或“检查点阻断疗法”)仅在部分患者中被证明是成功的(havel jj等人,nat revcancer19(3):133-150,2019)。此外，越来越多的证据表明，肿瘤可以获得针对检查点抑制剂疗法等免疫疗法的抗性(koyama s,等人nat commun7:10501,2016)。因此，希望开发新的治疗策略，以扩大对免疫疗法有响应的肿瘤和/或患者的范围，或者以其他方式增强现有免疫疗法(如上述那些)的特异性和/或功效。
2、一种潜在的新策略是识别并开发可能增强或补充免疫疗法的小分子激酶抑制剂。与基于抗体的生物制剂相比，小分子抑制剂具有许多优势，例如在肿瘤微环境中的暴露率更高以及能够进入细胞内靶点(petroni g等人,nat review immunol 20:669-679,2020)。此外，有证据表明，致癌激酶驱动因子的信号传导可以改变肿瘤微环境以促进免疫抑制(ahn r和j ursini-siegel,int j mol sci 22(5):2608-2631,2021)，并且使用小分子激酶抑制剂抑制这些致癌基因可能有助于免疫再激活。此外，小分子激酶抑制剂可以直接改变免疫细胞功能并有助于抗肿瘤免疫(ahn和ursini-siegel,2021supra)。因此，将可以诱导显著但短暂的肿瘤消退的小分子激酶抑制剂与提供较慢但可能更持久的反应的免疫疗法(例如检查点抑制剂疗法)相结合是一种有吸引力的潜在新治疗策略。
3、本技术人已鉴定并开发了一系列新型小分子激酶抑制剂，特别是针对细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)的抑制剂。已知cdk与各种细胞周期蛋白亚基相关，在细胞中各种重要调节途径的调节中起着关键作用，包括细胞周期控制、细胞凋亡、神经元生理学、分化和转录。因此，异常的cdk表达和/或活性可导致或促成异常的细胞周期控制，导致细胞周期无限制地重新进入和进展，这是人类癌症的标志。迄今为止，已鉴定出至少20种cdk和30种细胞周期蛋白。根据其功能，它们可分为两大类，即细胞周期调节剂cdk和转录调节剂cdk(wa ngs等人,trends pharmacol sci 29(6):302-313,2008；diab s等人,j med chem 63(14):7458–7474,2020)。此类细胞周期调节剂cdk包括cdk 1、2、3、4、5、6和7，它们与其细胞周期蛋白伙伴(例如细胞周期蛋白a、b、c、d1、d2、d3、e和f)一起发挥作用，调节细胞周期的促进。此类转录调节剂cdk包括cdk 7、8、9和11，它们与细胞周期蛋白c、h、k、l1、l2、t1和t2共同发挥作用。考虑到cdk类别的功能，cdk与细胞增殖疾病和疾患(特别是癌症)有关也就不足为奇了。细胞增殖是细胞分裂周期直接或间接失调的结果，而cdk在该周期各个阶段的调节中起着关键作用。因此，cdk抑制剂是癌症疗法的有用靶点，其中哌柏西利(palbociclib)、瑞波西利(ribociclib)和阿贝西利(abemaciclib)等cdk4/6抑制剂已获得美国食品和药品管理局(fda)批准，作为单一药物或联合药物用于治疗晚期或转移性乳腺癌患者。尽管其最为人所知的功能是阻断细胞周期进程，但越来越多的证据表明，此类cdk4/6抑制剂的抗癌作用还来自于一系列免疫刺激作用，因为它们与恶性细胞以及肿瘤微环境的免疫细胞群相互作用(petroni g等人,2020supra)。
4、本技术人已鉴定出一组噻唑-嘧啶cdk抑制剂化合物，其显示出显著的潜力来增强用于癌症免疫疗法的各种药剂(例如用于检查点抑制剂疗法的药物(例如抗pd-1阻断抗体))的特异性和/或功效，因此可能形成有用的新型联合疗法的基础。
技术实现思路
1、在第一方面，本公开提供了一种治疗受试者的增殖性疾病或疾患的方法，包括向受试者共同施用下面所示的式i化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)和免疫治疗剂：
2、
3、其中：
4、r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7各自独立地选自由以下组成的组：h、烷基、芳基、芳烷基、卤素、no2、cn、cf3、oh、o-烷基、o-芳基、nh2、nh-烷基、nh-芳基、n-(烷基)2、n-(芳基)2、n-(烷基)(芳基)、cooh、conh2、conh-烷基、conh-芳基、so3h、so2-烷基、so2-芳基、so2nh2、cf3、co-烷基、co-芳基，其中所述烷基、芳基和芳烷基可任选地被一个或多个选自卤素、cn、oh、o-甲基、nh2、cooh、conh2和cf3的基团取代，以及任选地被一个或多个选自烷基、nh2、nh-烷基、n(烷基)2、coh和co-烷基的基团取代的杂环基团；
5、但其中化合物不是5-(2-((5-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-n,4-二甲基噻唑-2-胺。
6、免疫治疗剂可选自例如本领域技术人员已知能够促进针对癌细胞的免疫反应的药剂，例如免疫检查点抑制剂。
7、在第二方面，本公开提供了一种用于治疗受试者的增殖性疾病或疾患的药物组合物，包含第一方面所定义的式i化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)和免疫治疗剂。
8、在第三方面，本公开提供了第一方面所定义的式i化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)和免疫治疗剂用于治疗受试者的增殖性疾病或疾患的用途。
9、在第四方面，本公开提供了第一方面所定义的式i化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)和免疫治疗剂在制造用于治疗受试者的增殖性疾病或疾患的药剂中的用途。
10、在第五方面，本公开提供了一种药盒，包括第一和第二容器(例如小瓶)，其中第一容器含有第一方面所定义的式i化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)，第二容器含有免疫治疗剂；任选地包装有关于第一方面的方法中的药盒的使用说明书。
1.一种治疗受试者的增殖性疾病或疾患的方法，包括向所述受试者共同施用下面所示的式i化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)和免疫治疗剂：
2.如权利要求1所述的方法，其中r1为h、c1-6烷基或nh-c1-6烷基。
3.如权利要求2所述的方法，其中r1为nh-甲基或nh-环戊基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中r2为h、c1-6烷基、cn或卤素。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中r3为h、c1-6烷基、cn或卤素。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中r4和r7独立地选自h、o-c1-6烷基和卤素。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中r5和r6独立地选自h和包含一个或两个n杂原子的饱和或不饱和5或6元杂环基团，其任选地被选自c1-6烷基、nh2、nh-c1-6烷基、n(c1-3烷基)2、coh和co-(c1-3烷基)中的一个或多个基团取代。
8.如权利要求7所述的方法，其中r5和r6独立地选自h和包含一个或两个n杂原子的饱和或不饱和5或6元杂环基团，其任选地被选自甲基、乙基、c(ch3)2)、nh2、nh-甲基、nh-乙基、n(ch3)2、n(ch2ch3)2、n(ch3)(ch2ch3)、coh和coch3中的一个或多个基团取代。
9.如权利要求7所述的方法，其中r5和r6独立地选自以下：
10.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中r6为h且r5选自以下：
11.如权利要求1所述的方法，其中所述式i化合物为：
12.如权利要求1所述的方法，其中所述式i化合物为：
13.如权利要求1所述的方法，其中所述式i化合物为n-环戊基-5-(2-((5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-胺。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述免疫治疗剂选自免疫检查点抑制剂。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述免疫治疗剂选自能够抑制pd-1、pd-l1/2、ctla-4、btla或tim-3和/或它们的一种或多种配体的免疫检查点抑制剂。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述免疫治疗剂选自帕博利珠单抗、兰博利珠单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗和伊匹单抗。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述免疫治疗剂选自能够抑制pd-1或其配体(即pd-l1或pd-l2)的免疫检查点抑制剂。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中增殖性疾病或疾患选自由以下组成的组：胆道癌、脑癌和中枢神经系统(cns)的其他癌症、神经母细胞瘤、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜癌、结直肠癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、食道癌、胃癌、血液系统肿瘤、上皮内肿瘤、口腔癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、皮肤癌、睾丸癌、基质肿瘤、生殖细胞肿瘤、甲状腺癌和肾癌。
19.一种用于治疗受试者的增殖性疾病或疾患的药物组合物，包含权利要求1至13中任一项所定义的式i化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)和免疫治疗剂，任选地与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂组合。
20.如权利要求19所述的组合物，其中所述免疫治疗剂选自免疫检查点抑制剂。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述免疫治疗剂选自能够抑制pd-1、pd-l1/2、ctla-4、btla或tim-3和/或它们的一种或多种配体的免疫检查点抑制剂。
22.如权利要求21所述的组合物，其中所述免疫治疗剂选自帕博利珠单抗、兰博利珠单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗和伊匹单抗。
23.如权利要求21所述的组合物，其中所述免疫治疗剂选自能够抑制pd-1或其配体(即pd-l1或pd-l2)的免疫检查点抑制剂。
24.权利要求1至13中任一项所定义的式i化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)和免疫治疗剂用于治疗受试者的增殖性疾病或疾患的用途。
25.权利要求1至13中任一项所定义的式i化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)和免疫治疗剂在制造用于治疗受试者的增殖性疾病或疾患的药剂中的用途。
26.如权利要求24或25所述的用途，其中所述免疫治疗剂选自免疫检查点抑制剂。
27.如权利要求26所述的用途，其中所述免疫治疗剂选自能够抑制pd-1、pd-l1/2、ctla-4、btla或tim-3和/或它们的一种或多种配体的免疫检查点抑制剂。
28.如权利要求27所述的用途，其中所述免疫治疗剂选自帕博利珠单抗、兰博利珠单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗和伊匹单抗。
29.如权利要求27所述的用途，其中所述免疫治疗剂选自能够抑制pd-1或其配体(即pd-l1或pd-l2)的免疫检查点抑制剂。
30.一种药盒，包括第一和第二容器，其中所述第一容器含有权利要求1至13中任一项所定义的式i化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)，所述第二容器含有免疫治疗剂；任选地包装有关于权利要求1所述的方法中的药盒的使用说明书。
31.如权利要求30所述的药盒，其中所述免疫治疗剂选自免疫检查点抑制剂。
32.如权利要求31所述的药盒，其中所述免疫治疗剂选自能够抑制pd-1、pd-l1/2、ctla-4、btla或tim-3和/或它们的一种或多种配体的免疫检查点抑制剂。
33.如权利要求32所述的药盒，其中所述免疫治疗剂选自帕博利珠单抗、兰博利珠单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗和伊匹单抗。
34.如权利要求32所述的药盒，其中所述免疫治疗剂选自能够抑制pd-1或其配体(即pd-l1或pd-l2)的免疫检查点抑制剂。
