本公开提供了含有4-(氨基甲基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)异喹啉-1(2h)-酮结构的化合物，其用于在携带mtapdel突变的肿瘤中与mta协同选择性抑制prmt5的活性的用途，以及包含所述化合物的作为包括癌症的各种疾病的治疗剂的药物组合物。
背景技术：
1、表观遗传修饰为一种可以修改遗传输出、改变原始dna序列的过程。表观遗传修饰在基因表达和调节、蛋白质生产和细胞分化等多个方面发挥着重要作用。通常，该过程对dna、其调节蛋白如组蛋白和其他蛋白质如转录因子为可逆的和选择性的[bradbury,e.m.,bioessays,1992,14(1):第9-16页]。pmt(蛋白质甲基转移酶)为表观遗传修饰的主要参与者，由两个亚家族组成，即pkmt(蛋白质赖氨酸甲基转移酶)和prmt(蛋白质精氨酸甲基转移酶)[copel和r.a.等人,oncogene,2012.32(8):第939-46页]。pmt与各种人类疾病相关并被认为是潜在的治疗靶点[copel和r.a.等人,oncogene,2012,32(8):第939-46页]。
2、顾名思义，prmt催化蛋白质精氨酸残基的甲基化。除了其使组蛋白尾部甲基化的主要功能外，prmt还靶向其他细胞蛋白，诸如nab2p、foxo1、pabp1、sm d1等。[bedford,m.t.等人,molecular cell,2005,18(3):第263-72页]。按产物划分，9种哺乳动物prmt可分为3种亚型：i型(prmt1、prmt2、prmt3、prmt4、prmt6和prmt8)催化adma(不对称二甲基化精氨酸)的形成；ii型(prmt5、prmt9)催化sdma(对称二甲基化精氨酸)；并且iii型(prmt7)催化mma(单甲基化精氨酸)的形成[yang,y.等人,nature reviews cancer,2012,13(1):第37-50页]。另外，i/ii型prmt还可作为adma和sdma的中间体催化mma的形成。prmt包含与其辅因子sam(s-腺苷甲硫氨酸)相互作用的口袋，和与蛋白质上的精氨酸残基相互作用的相邻口袋，即sam口袋和底物口袋。甲基化过程涉及将活化的甲基从辅因子sam转移到精氨酸残基上的胍基的类似sn2的机制。[bedford,m.t.等人,molecular cell,2005,18(3):第263-72页]。该过程的副产物为sah(s-腺苷-l-高半胱氨酸)。
3、对于arg:adma:mma:sdma，细胞中的总精氨酸水平大致为1500:3:2:1，并且prmt5占sdma形成的绝大部分[dhar,s.等人,scientific reports,2013,3:1311]。与prmt1(在细胞中自身起作用的主要i型prmt)相反，prmt5与mep50(甲基转移酶复合体蛋白50)结合以形成杂络物，该杂络物在癌细胞中经常升高并与不良患者存活率相关[gao,g.等人,nucleicacids research,2019,47(10):第5038-48页]。prmt5以多种机制促进肿瘤发生。prmt5为许多基因的强阻遏物；当prmt5使arg3上的组蛋白h2a和h4以及arg8上的组蛋白h3甲基化时，它抑制参与分化、转化、细胞周期进展和肿瘤抑制的基因转录物[karkhanis,v.等人,trends in biochemical sciences,2011,36(12):第633-41页]。除了其表观遗传作用外，prmt5还可能调节rna结合蛋白，诸如剪接因子。例如，在prmt5敲除小鼠中观察到可重复的事件，其中发生mdm4(鼠双微体4)的外显子6跳跃并且释放p53以上调p53途径[gerhart,s.v.等人,scientific reports,2018,8:9711]。另外，prmt5可通过p53[jansson,m.等人,nature cell biology,2008,10(12):第1431-9页]、egfr[hsu,j.-m.等人,nature cellbiology,2011,13(2):第174-81页]、pi3k[wei,t.-y.w.,等人,cellular signaling,2014,26(12):第2940-50页]等因此，prmt5很有可能成为临床相关的靶点。
4、另一方面，prmt5为正常组织中的必需基因，并且对prmt5的全身性抑制可能导致显著的不良后果，尤其是血液学毒性[ahnert,j.r.等人,journal of clinical oncology,2021,39(15增刊):第3019页]。因此，为了更安全的治疗，需要选择性阻断肿瘤细胞中prmt5活性的策略。
5、肿瘤抑制因子cdkn2a(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2a)的纯合性缺失发生在所有肿瘤类型的约15％中。有趣的是，该突变经常涉及9p21中存在的邻近基因的共缺失，包括编码mtap(甲硫腺苷磷酸化酶)的基因[firestone,r.s.等人,journal of americanchemical society,2017,139(39):第13754-60页]。由于mtap缺失，积累mtap的底物mta(甲硫腺苷)。mta在结构上与sam相关，并且为与sam占据相同的口袋的prmt5的弱配体/抑制剂。mta-prmt5复合物的形成为通过形成三级复合物进一步抑制prmt5提供了机会。以这种方式，通过mta浓度水平建立mtap无效状态和prmt5依赖性的相关性，以提供精确的肿瘤治疗。
6、目前，基于sam/mta竞争机制(jnj64619178、pf06939999、prt543和prt811)或非mta协同机制(gsk3326595)，大多数临床阶段的prmt5抑制剂不能区分正常细胞和癌细胞。因此，对于有效的和选择性的mta协同prmt5抑制剂，仍然存在未满足的和持续的医学需求。
技术实现思路
1、本发明的一个目的是提供用作prmt5抑制剂的化合物和衍生物，及其制备方法和用途。
2、方面1.一种式(i)化合物：
3、
4、或其n-氧化物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其氘代类似物，其中：
5、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r11和r12各自独立地选自氢、卤素、-c1-8烷基、-c3-c8环烷基、-cn、-or1a、-nr1ar1b、-cor1a、-co2r1a、-conr1ar1b或-nr1acor1b，其中-c1-8烷基和-c3-c8环烷基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、-c1-8烷氧基、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c3-c8环烷基、3至8元杂环基、c6-c12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-cn、-or1c、-so2r1c、-so2nr1cr1d、-cor1c、-co2r1c、-conr1cr1d、-nr1cr1d、-nr1ccor1d、-nr1cco2r1d或–nr1cso2r1d；
6、r1a和r1b各自独立地为氢、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c3-c8环烷基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基或5至12元杂芳基；所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c3-c8环烷基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-oh、-c1-8烷基、-c1-8烷氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c3-c8环烷基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基或5至12元杂芳基取代；
7、r1c和r1d各自独立地为氢、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c3-c8环烷基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基或5至12元杂芳基；所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c3-c8环烷基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-oh、-c1-8烷基、-c1-8烷氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c3-c8环烷基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基或5至12元杂芳基取代；
8、r9和r10各自独立地选自氢、卤素、-c1-8烷基、c3-c8环烷基、-cn、-or9a、-nr9ar9b或-nr9acor9b，其中-c1-8烷基和c3-c8环烷基中的每一者任选地被至少一个取代基r9d取代；或者
9、r9和r10与它们所附接的碳原子一起形成5-6元饱和或部分或完全不饱和(优选完全不饱和，即芳族)环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基r9e取代；
10、r9e在每次出现时独立地为氢、卤素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c1-8烷氧基、-c3-c8环烷基、氧代基、3元至8元杂环基、c6-c12芳基、5元至12元杂芳基、-cn、-so2r9a、-so2nr9ar9b、-cor9a、-co2r9a、-conr9ar9b、-nr9ar9b、-nr9acor9b、-nr9aco2r9b或-nr9aso2r9b，其中-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c1-8烷氧基、c3-c8环烷基、3元至8元杂环基、c6-c12芳基或5元至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基r9d取代；
11、r9a和r9b各自独立地选自氢、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、c3-c8环烷基、3至8元杂环基、c6-c12芳基或5至12元杂芳基，所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、c3-c8环烷基、3至8元杂环基、c6-c12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基r9f取代；
12、r9d和r9f在每次出现时各自独立地为卤素、-oh、-c1-8烷基、-c1-8烷氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c3-c8环烷基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基或5至12元杂芳基；
13、r13、r14、r15和r16各自独立地选自氢、-c1-8烷基、-c3-c8环烷基或-c6-c12芳基，其中-c1-8烷基、-c3-c8环烷基和-c6-c12芳基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：氢、卤素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-nr13ar13b、-or13a、氧代基、-c3-c8环烷基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基、5至12元杂芳基或-cn；
14、r13a和r13b各自独立地选自氢、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c3-c8环烷基、3元至8元杂环基、-c6-c12芳基或5元至12元杂芳基，其中所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c3-c8环烷基、3元至8元杂环基、c6-c12芳基或5元至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基r13c取代；
15、r13c独立地为卤素、羟基、-c1-8烷基、-c1-8烷氧基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c3-c8环烷基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基、5至12元杂芳基或-cn，其中所述-c1-8烷基、-c1-8烷氧基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c3-c8环烷基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基、5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个氢、卤素、羟基、-c1-8烷基、-c1-8烷氧基、-cn、-nh2或氧代基取代。
16、方面2.如方面1所述的化合物，其中所述化合物选自式(iia)或(iib)
17、
18、
19、其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r16各自如方面1所定义；
20、在其每次出现时，r17独立地选自氢、卤素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c3-c8环烷基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基、5至12元杂芳基、-cn、-so2r17a、-so2nr17ar17b、-cor17a、-co2r17a、-conr17ar17b、-or17a、-nr17ar17b、-nr17acor17b、-nr17aco2r17b或–nr17aso2r17b，其中-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c1-8烷氧基、-c3-c8环烷基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被卤素、-c1-8烷氧基、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c3-c8环烷基、3至8元杂环基、c6-c12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-cn、-or17c、-so2r17c、-so2nr17cr17d、-cor17c、-co2r17c、-conr17cr17d、-nr17cr17d、-nr17ccor17d、-nr17cco2r17d或–nr17cso2r17d取代；
21、r17a和r17b各自独立地为氢、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c3-c8环烷基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基或5至12元杂芳基；所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c3-c8环烷基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-oh、-c1-8烷基、-c1-8烷氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c3-c8环烷基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基或5至12元杂芳基取代；
22、r17c和r17d各自独立地为氢、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c3-c8环烷基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基或5至12元杂芳基；所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c3-c8环烷基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-oh、-c1-8烷基、-c1-8烷氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c3-c8环烷基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基或5至12元杂芳基取代；
23、n为0、1、2、3或4；
24、m为0、1或2。
25、方面3.如方面1或方面2所述的化合物，其中所述化合物选自式(iiia)或(iiib)
26、
27、其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r16各自如方面1所定义；如方面2所定义；
28、r17、n和m各自如方面2所定义。
29、方面4.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r12各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-cor1a、-co2r1a、-conr1ar1b、-or1a、-nr1ar1b或-nr1acor1b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基、环辛基中的每一者任选地被-f、-cl、-br、-i、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、c6-c12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-cn、-or1c、-so2r1c、-so2nr1cr1d、-cor1c、-co2r1c、-conr1cr1d、-nr1cr1d、-nr1ccor1d、-nr1cco2r1d或–nr1cso2r1d取代；
30、r1a、r1b、r1c和r1d各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、-oh、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
31、方面5.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r12各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-cor1a、-co2r1a、-conr1ar1b、-or1a、-nr1ar1b或-nr1acor1b；
32、r1a和r1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
33、方面6.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r12各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地，r1、r2、r3、r4、r5、r6和r12各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基；更优选地，r1、r2、r3、r4、r5、r6和r12各自独立地选自氢。
34、方面7.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r7独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-cor1a、-co2r1a、-conr1ar1b、-or1a、-nr1ar1b或-nr1acor1b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基中的每一者任选地被-f、-cl、-br、-i、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、c6-c12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-cn、-or1c、-so2r1c、-so2nr1cr1d、-cor1c、-co2r1c、-conr1cr1d、-nr1cr1d、-nr1ccor1d、-nr1cco2r1d或–nr1cso2r1d取代；
35、r1a和r1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-oh、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代；
36、r1c和r1d各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-oh、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代。
37、方面8.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r7独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-cor1a、-co2r1a、-conr1ar1b、-or1a、-nr1ar1b或-nr1acor1b；
38、r1a和r1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
39、方面9.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r7独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地，r7各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基；更优选地，r7独立地选自氢、-f、-cl、-br或-i。
40、方面10.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r8独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-cor1a、-co2r1a、-conr1ar1b、-or1a、-nr1ar1b或-nr1acor1b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基中的每一者任选地被-f、-cl、-br、-i、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、c6-c12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-cn、-or1c、-so2r1c、-so2nr1cr1d、-cor1c、-co2r1c、-conr1cr1d、-nr1cr1d、-nr1ccor1d、-nr1cco2r1d或–nr1cso2r1d取代；
41、r1a和r1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-oh、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代；
42、r1c和r1d各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-oh、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代。
43、方面11.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r8独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、-ch2f、-chf2、-cf3、-c2f5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-cor1a、-co2r1a、-conr1ar1b、-or1a、-nr1ar1b或-nr1acor1b；
44、r1a和r1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
45、方面12.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r8独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、-ch2f、-chf2、-cf3、-c2f5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地，r8各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、-ch2f、-chf2、-cf3、-c2f5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基；更优选地，r8独立地选自氢、-ch2f、-chf2、-cf3、-c2f5、-f、-cl、-br或-i。
46、方面13.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r9和r10各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-or9a、-nr9ar9b或-nr9acor9b，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基中的每一者任选地被至少一个取代基r9d取代；
47、r9a和r9b各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基r9f取代；
48、r9d和r9f在每次出现时各自独立地为-f、-cl、-br、-i、-oh、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
49、方面14.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r9和r10各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：-f、-cl、-br、-i、-oh、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
50、方面15.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r9和r10各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基。
51、方面16.如方面1至12中任一项所述的化合物，其中r9和r10与它们所附接的碳原子一起形成5或6元饱和或部分或完全不饱和(优选完全不饱和，即芳族)环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基r9e取代；
52、r9e在每次出现时独立地为氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氧代基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-cn、-so2r9a、-so2nr9ar9b、-cor9a、-co2r9a、-conr9ar9b、-nr9ar9b、-nr9acor9b、-nr9aco2r9b或-nr9aso2r9b，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氧代基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基r9d取代；
53、r9a和r9b各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基r9f取代；
54、r9d和r9f在每次出现时各自独立地为-f、-cl、-br、-i、-oh、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
55、方面17.如方面1至12或16中任一项所述的化合物，其中r9和r10与它们所附接的碳原子一起形成5或6元芳环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基r9e取代；
56、r9e在每次出现时独立地为氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氧代基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-cn，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氧代基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基-f、-cl、-br、-i、-oh、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代。
57、方面18.如方面1至12或16至17中任一项所述的化合物，其中r9和r10与它们所附接的碳原子一起形成苯环；所述环任选地被至少一个取代基r9c取代；
58、r9e在每次出现时独立地为氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氧代基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-cn。
59、方面19.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r11独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-cor1a、-co2r1a、-conr1ar1b或-nr1acor1b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基中的每一者任选地被-f、-cl、-br、-i、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、c6-c12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-cn、-or1c、-so2r1c、-so2nr1cr1d、-cor1c、-co2r1c、-conr1cr1d、-nr1cr1d、-nr1ccor1d、-nr1cco2r1d或–nr1cso2r1d取代；
60、r1a和r1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-oh、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代；
61、r1c和r1d各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-oh、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代。
62、方面20.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r11独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、-ch2f、-chf2、-cf3、-c2f5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-cor1a、-co2r1a、-conr1ar1b或-nr1acor1b；
63、r1a和r1b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
64、方面21.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r11独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、-ch2f、-chf2、-cf3、-c2f5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或-cn；优选地，r11各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、-ch2f、-chf2、-cf3、-c2f5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基或-cn；更优选地，r11为-cn。
65、方面22.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r13、r14、r15、r16各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-nr13ar13b、-or13a、氧代基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基或-cn；
66、r13a和r13b各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基r13c取代；
67、r13c独立地为-f、-cl、-br、-i、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基或-cn，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个氢、-f、-cl、-br、-i、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-cn、-nh2或氧代基取代。
68、方面23.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r13、r14、r15、r16各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-nr13ar13b、-or13a、氧代基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基或-cn；
69、r13a和r13b各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
70、方面24.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r13、r14、r15、r16各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基；优选地，r13、r14、r15、r16各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；更优选地，r13、r14、r15、r16各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基。
71、方面25.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r13、r14、r15、r16各自独立地选自氢、甲基；优选地r13为甲基并且r14、r15和r16各自为氢。
72、方面26.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r17独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-cn、-so2r17a、-so2nr17ar17b、-cor17a、-co2r17a、-conr17ar17b、-or17a、-nr17ar17b、-nr17acor17b、-nr17aco2r17b或–nr17aso2r17b，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被-f、-cl、-br、-i、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、氧代基、-cn、-or17c、-so2r17c、-so2nr17cr17d、-cor17c、-co2r17c、-conr17cr17d、-nr17cr17d、-nr17ccor17d、-nr17cco2r17d或–nr17cso2r17d取代；
73、r17a和r17b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个-f、-cl、-br、-i、-oh、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚基氧基、辛基氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代；
74、r17c和r17d各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个-f、-cl、-br、-i、-oh、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚基氧基、辛基氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代。
75、方面27.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r17独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-cn、-so2r17a、-so2nr17ar17b、-cor17a、-co2r17a、-conr17ar17b、-or17a、-nr17ar17b、-nr17acor17b、-nr17aco2r17b或–nr17aso2r17b；
76、r17a和r17b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个-f、-cl、-br、-i、-oh、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚基氧基、辛基氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基取代。
77、方面28.如前述方面中任一项所述的化合物，其中r17独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、-cn、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基。
78、方面29.如前述方面中任一项所述的化合物，其中所述部分为
79、方面30.如前述方面中任一项所述的化合物，其中所述部分为
80、
81、方面31.如前述方面中任一项所述的化合物，其中所述部分为
82、方面32.如前述方面中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自
83、
84、方面33.一种药物组合物，其包含如方面1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药，以及药学上可接受的赋形剂。
85、方面34.一种通过抑制来降低prmt5活性的方法，其包括向个体施用如方面1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，包括式(i)的化合物或本文示例的特定化合物。
86、方面35.如方面34所述的方法，其中疾病选自癌症。
87、方面36.如方面1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药在制备用于治疗由prmt5调节的疾病的药物中的用途。
88、方面37.如方面36所述的用途，其中所述疾病为癌症。
89、方面38.如方面37所述的用途，其中所述疾病为mtap无效实体瘤，包括但不限于肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、胰腺癌、食道癌、胃腺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤等。
1.一种式(i)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式(iia)或(iib)
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自式(iiia)或(iiib)
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r12各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-cor1a、-co2r1a、-conr1ar1b、-or1a、-nr1ar1b或-nr1acor1b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基、环辛基中的每一者任选地被-f、-cl、-br、-i、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、c6-c12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-cn、-or1c、-so2r1c、-so2nr1cr1d、-cor1c、-co2r1c、-conr1cr1d、-nr1cr1d、-nr1ccor1d、-nr1cco2r1d或–nr1cso2r1d取代；
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r12各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-cor1a、-co2r1a、-conr1ar1b、-or1a、-nr1ar1b或-nr1acor1b；
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r12各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地，r1、r2、r3、r4、r5、r6和r12各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基；更优选地，r1、r2、r3、r4、r5、r6和r12各自独立地选自氢。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r7独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-cor1a、-co2r1a、-conr1ar1b、-or1a、-nr1ar1b或-nr1acor1b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基中的每一者任选地被-f、-cl、-br、-i、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、c6-c12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-cn、-or1c、-so2r1c、-so2nr1cr1d、-cor1c、-co2r1c、-conr1cr1d、-nr1cr1d、-nr1ccor1d、-nr1cco2r1d或–nr1cso2r1d取代；
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r7独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-cor1a、-co2r1a、-conr1ar1b、-or1a、-nr1ar1b或-nr1acor1b；
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r7独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地，r7各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基；更优选地，r7独立地选自氢、-f、-cl、-br或-i。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r8独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-cor1a、-co2r1a、-conr1ar1b、-or1a、-nr1ar1b或-nr1acor1b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基中的每一者任选地被-f、-cl、-br、-i、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、c6-c12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-cn、-or1c、-so2r1c、-so2nr1cr1d、-cor1c、-co2r1c、-conr1cr1d、-nr1cr1d、-nr1ccor1d、-nr1cco2r1d或–nr1cso2r1d取代；
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r8独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、-ch2f、-chf2、-cf3、-c2f5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-cor1a、-co2r1a、-conr1ar1b、-or1a、-nr1ar1b或-nr1acor1b；
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r8独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、-ch2f、-chf2、-cf3、-c2f5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地，r8各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、-ch2f、-chf2、-cf3、-c2f5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基；更优选地，r8独立地选自氢、-ch2f、-chf2、-cf3、-c2f5、-f、-cl、-br或-i。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r9和r10各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-or9a、-nr9ar9b或-nr9acor9b，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基中的每一者任选地被至少一个取代基r9d取代；
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r9和r10各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：-f、-cl、-br、-i、-oh、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r9和r10各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基。
16.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中r9和r10与它们所附接的碳原子一起形成5或6元饱和或部分或完全不饱和(优选完全不饱和，即芳族)环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基r9e取代；
17.如权利要求1至12或16中任一项所述的化合物，其中r9和r10与它们所附接的碳原子一起形成5或6元芳环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基r9e取代；
18.如权利要求1至12或16至17中任一项所述的化合物，其中r9和r10与它们所附接的碳原子一起形成苯环；所述环任选地被至少一个取代基r9c取代；
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r11独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-cor1a、-co2r1a、-conr1ar1b或-nr1acor1b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基中的每一者任选地被-f、-cl、-br、-i、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、c6-c12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-cn、-or1c、-so2r1c、-so2nr1cr1d、-cor1c、-co2r1c、-conr1cr1d、-nr1cr1d、-nr1ccor1d、-nr1cco2r1d或–nr1cso2r1d取代；
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r11独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、-ch2f、-chf2、-cf3、-c2f5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-cor1a、-co2r1a、-conr1ar1b或-nr1acor1b；
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r11独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、-ch2f、-chf2、-cf3、-c2f5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或-cn；优选地，r11各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、-ch2f、-chf2、-cf3、-c2f5、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基或-cn；更优选地，r11为-cn。
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r13、r14、r15、r16各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-nr13ar13b、-or13a、氧代基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基或-cn；
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r13、r14、r15、r16各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-nr13ar13b、-or13a、氧代基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基或-cn；
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r13、r14、r15、r16各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基；优选地，r13、r14、r15、r16各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；更优选地，r13、r14、r15、r16各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基。
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r13、r14、r15、r16各自独立地选自氢、甲基；优选地，r13为甲基，r14、r15和r16各自为氢。
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r17独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-cn、-so2r17a、-so2nr17ar17b、-cor17a、-co2r17a、-conr17ar17b、-or17a、-nr17ar17b、-nr17acor17b、-nr17aco2r17b或–nr17aso2r17b，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被-f、-cl、-br、-i、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、氧代基、-cn、-or17c、-so2r17c、-so2nr17cr17d、-cor17c、-co2r17c、-conr17cr17d、-nr17cr17d、-nr17ccor17d、-nr17cco2r17d或–nr17cso2r17d取代；
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r17独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、-cn、-so2r17a、-so2nr17ar17b、-cor17a、-co2r17a、-conr17ar17b、-or17a、-nr17ar17b、-nr17acor17b、-nr17aco2r17b或–nr17aso2r17b；
28.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r17独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、-cn、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基。
29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述部分为
30.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述部分为
31.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述部分为
32.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自
33.一种药物组合物，其包含如权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药，以及药学上可接受的赋形剂。
34.一种通过抑制来降低prmt5活性的方法，其包括向个体施用如权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，包括式(i)的化合物或本文示例的特定化合物。
35.如权利要求34所述的方法，其中疾病选自癌症。
36.如权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药在制备用于治疗由prmt5调节的疾病的药物中的用途。
37.如权利要求36所述的用途，其中所述疾病为癌症。
38.如权利要求36所述的用途，其中所述疾病为mtap无效实体瘤，包括但不限于肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、胰腺癌、食道癌、胃腺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤等。
