本发明属于生物医药，具体涉及中康酸在制备用于治疗慢性肾脏病的药物中的应用。
背景技术：
1、肾脏结构和/或功能异常持续超过3个月被称为慢性肾脏病(chronic kidneydisease,ckd)，其主要表现为肾功能受损(定义为估算肾小球滤过率[egfr]＜60ml/min/1.73m2)和蛋白尿(定义为尿白蛋白肌酐比[uacr]≥30mg/g)。目前，我国成人中肾功能受损和蛋白尿的预估患病率分别为2.2％和6.7％，大多数ckd患者处于肾功能正常或仅有轻度减退的阶段。鉴于庞大的慢性肾脏病的患者基数，通过早期干预，不仅可以稳定或延缓ckd的进展，降低终末期肾病(end-stage kidney disease，eskd)的发病率和死亡率，而且有助于减轻ckd对患者个人、家庭以及整个医疗卫生体系所带来的经济和社会负担。
2、根据病因，ckd主要分为原发性肾脏病和继发性肾脏病两大类。系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，sle)是一种自身免疫性疾病，其特点是免疫系统错误地攻击身体内的健康组织和器官，常导致多系统受累，包括皮肤、关节、肾脏、心血管和中枢神经系统等。狼疮性肾炎(lupus nephritis，ln)是sle最常见严重并发症。患者中有10％～30％可能在15年内恶化为终末期肾衰竭(end stage renal disease，esrd)，严重影响患者生活质量，危害性极大，届时患者只能接受肾脏透析或肾移植等肾脏病替代治疗。
3、针对狼疮性肾炎的治疗，免疫抑制剂是治疗的主要手段。目前，临床针对狼疮患者的治疗以药物干预和支持治疗为主，前者主要包括糖皮质激素(激素gc)、羟氯喹(hcq)、吗替麦考酚酯(mmf)、环磷酰胺(cyc)以及钙调神经磷酸酶抑制剂(cni)等免疫抑制剂以及各种生物制剂，并结合患者临床表现、病理分型及疾病活动程度进行个性化治疗。由于糖皮质激素具有强大的抗炎作用，可对免疫系统的多个环节产生抑制效应，而其他免疫抑制剂如mmf和cyc以及一些生物制剂的起效具有滞后性，因此激素在狼疮性肾炎患者的初始治疗和维持治疗中占据着重要地位。近年来，随着新型免疫抑制剂的不断涌现，狼疮性肾炎的治疗效果得到了显著提高，且患者长期存活率也得到提升。然而，免疫抑制剂的长期使用可能导致感染、器而损伤等副作用。因此，更加安全高效的狼疮性肾炎的治疗疗法亟待开发。
4、此外，膜性肾病(mn)是一种病理学定义的肾小球疾病。特征性病变是肾小球毛细血管壁的明显增厚，其主要是由于基底膜外侧的免疫复合物沉积所致。免疫沉积物由免疫球蛋白g(igg)、相关抗原和补体成分组成，包括膜攻击复合物(mac)。免疫冲突的后果是尿液中大量蛋白质的损失(蛋白尿)，这主要是由免疫复合物沉积和mac形成引起的足细胞结构的病理生理紊乱介导的。mn占成人肾病综合征病例的30％，对人体健康造成了较大威胁。
5、针对mn的治疗，采用环磷酰胺治疗是标准治疗方案，该药物已被证明可以预防晚期肾衰竭的发生；然而，环磷酰胺可能使患者面临恶性肿瘤的风险增加，限制了其应用。此外，使用钙调磷酸酶抑制剂(cni)治疗(如环孢素或他克莫司)可诱导高缓解率，但复发率高，长期治疗时需要注意肾毒性作用。采用cd20靶向药物(如利妥昔单抗)的治疗方案耐受性良好，但只有60-70％的患者能够达到持续临床缓解，效果不及环磷酰胺(80％)，并且其预防肾脏疾病进展的疗效尚未得到证实。此外，过去几年发表的随机对照试验成果尚未阐明环磷酰胺(毒性更大)和cd20靶向治疗(所用方案效率较低)之间的困境，这就迫切需要开发新的治疗方法。
6、中康酸，即反式-2-甲基-2-丁烯二酸。现有最新研究证实中康酸具有抗炎作用，可以降低巨噬细胞的炎症因子分泌，降低巨噬细胞的t细胞招募能力。然而，目前尚未见中康酸在慢性肾脏病防治方面尤其在狼疮性肾炎以及膜性肾病方面的相关应用的报道，也未见中康酸在慢性肾脏病防治方面作用机制的研究报道。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明的主要目的是提供中康酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗慢性肾脏病的药物中的应用，本发明通过动物试验首次发现并证实，中康酸通过降低尿蛋白，改善狼疮性肾炎鼠(mrl/ipr)和膜性肾病鼠的肾小球内皮细胞和系膜细胞增生等肾组织相关病理改变，降低nlrp3炎症小体相关因子(nlrp3、caspase-1、cle-caspase-1和il-1β)的表达，达到延缓狼疮性肾炎或膜性肾病等肾脏疾病进程的目的，在防治狼疮性肾炎以及膜性肾病等慢性肾脏病方面具有较好的应用前景。
2、为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案是：
3、中康酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗慢性肾脏病的药物中的应用，所述慢性肾脏病为狼疮性肾炎和/或膜性肾病。
4、进一步地，所述药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐中的一种或多种。
5、进一步地，所述药物是由中康酸或其药学上可接受的盐与药用辅料制备而成。
6、本发明对于药用辅料不进行特别的限定，技术人员可对药用辅料进行常规选择。进一步优选地，所述药用辅料为淀粉和/或用于促进吸收或缓释的纳米颗粒。
7、本发明的有益效果主要在于：
8、本发明提供中康酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗慢性肾脏病的药物中的应用，慢性肾脏病具体为狼疮性肾炎或膜性肾病。本领域中，慢性肾脏病分为原发性和继发性肾脏病。本发明中，所针对的原发性肾脏病以膜性肾病为代表，继发性肾脏病以狼疮性肾炎为代表。本发明通过动物试验首次发现并证实，中康酸能够降低红斑狼疮(mrl/lpr)小鼠和膜性肾病大鼠的尿蛋白含量，抑制nlrp3炎症小体激活，减少nlrp3相关炎症因子(包括nlrp3、caspase-1、cle-caspase-1和il-1β)的表达。并且，通过肾脏h&e染色发现，中康酸能够减少内皮细胞和系膜细胞增生、减少肾小管损伤、减少炎症细胞浸润，减轻基底膜增厚，从组织病理学上证实肾组织损伤得到缓解。
9、因此，本发明证实中康酸具有强大的肾脏保护潜力，能够有效延缓狼疮性肾炎或膜性肾病的疾病进程，并阐明了其作用机制，在防治狼疮性肾炎或膜性肾病等慢性肾脏病方面具有较好的应用前景，也能够为中康酸在预防和/或治疗慢性肾脏病方面的应用奠定理论和物质基础。
1.中康酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗慢性肾脏病的药物中的应用，其特征在于，所述慢性肾脏病为狼疮性肾炎和/或膜性肾病。
2.根据权利要求1所述的中康酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗慢性肾脏病的药物中的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的中康酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗慢性肾脏病的药物中的应用，其特征在于，所述药物是由中康酸或其药学上可接受的盐与药用辅料制备而成。
