本发明涉及药物合成，具体涉及一种透明质酸-阿达帕林偶联物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、阿达帕林凝胶的商品名为达芙文，其处方组成为：0.1％阿达帕林，丙二醇(作为溶剂和载体)、对羟基苯甲酸酯(防腐剂)、苯氧乙醇(防腐杀菌)、卡波姆(增稠剂)、依地酸二钠(防腐抗氧化剂)、泊洛沙姆182(清洁剥脱)、氢氧化钠(调节剂)和纯化水(溶剂)。但是阿达帕林几乎不溶于水，因此，达芙文凝胶中使用了大量的有机溶剂、乳化剂以及助溶剂。
2、痤疮作为一种常见的皮肤疾病，好发于面部，多发于青春期的青少年，对青少年的心理具有较大的影响。过多分泌的油脂堵塞了皮脂腺的导管后容易产生痤疮，另外细菌感染与炎症反应也容易导致痤疮的形成。阿达帕林对痤疮的治疗效果优于维a酸、水杨酸等药物，但是阿达帕林的溶解性极差，几乎不透过皮肤，起效时间漫长，用药2周后开始起作用，用药12周明显改善痤疮的症状，并且阿达帕林在使用过程中会出现皮肤干燥、脱屑、刺痛和红斑等不良反应。
技术实现思路
1、为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种透明质酸-阿达帕林偶联物及其制备方法和应用，本发明提供的透明质酸-阿达帕林偶联物具有良好的水溶性。
2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
3、本发明提供了一种透明质酸-阿达帕林偶联物，包括透明质酸和与透明质酸偶联的阿达帕林；所述偶联是通过透明质酸的活性羟基和阿达帕林的羧基偶联；所述透明质酸-阿达帕林偶联物中阿达帕林的取代度为2％～20％。
4、本发明还提供了上述技术方案所述的透明质酸-阿达帕林偶联物的制备方法，包括以下步骤：
5、将阿达帕林和羰基二咪唑溶解后，进行活化，所得中间体和透明质酸混合，进行偶联反应，得到透明质酸-阿达帕林偶联物。
6、优选地，所述透明质酸的数均分子量为50～500kda。
7、优选地，所述活化的温度为室温，保温时间为10～30min。
8、优选地，所述偶联反应的温度为30～70℃；保温时间为20～28h。
9、优选地，所述偶联反应后，还包括将偶联反应所得体系依次进行醇沉、离心；离心所得固相复溶后，再次醇沉，所得沉淀进行干燥。
10、优选地，所述醇沉和再次醇沉的试剂为乙醇，所述干燥为真空干燥。
11、本发明还提供了上述所述的透明质酸-阿达帕林偶联物或上述制备方法制备得到的透明质酸-阿达帕林偶联物在制备水溶性皮肤外用制剂中的应用。
12、本发明还提供了一种用于痤疮治疗的药物组合物，以质量百分含量计，包括以下组分：
13、
14、所述透明质酸-阿达帕林偶联物为上述所述的透明质酸-阿达帕林偶联物。
15、本发明了提供了一种透明质酸-阿达帕林偶联物，包括透明质酸和与透明质酸偶联的阿达帕林；所述透明质酸的活性羟基和阿达帕林的羧基偶联；所述透明质酸-阿达帕林偶联物中阿达帕林的取代度为2％～20％。本发明在阿达帕林偶联了透明质酸，与透明质酸偶联后阿达帕林的溶解性提高了约60倍，方便将其配制成水溶性的皮肤外用制剂。另外，透明质酸具有良好的护肤作用，可以减轻阿达帕林使用时导致的皮肤干燥、脱屑和刺痛等副作用，做到了1+1>2的使用效果。另外，本发明提供的透明质酸-阿达帕林偶联物可以制备成水性皮肤外用制剂，避免在产品中使用大量的乳化剂、助溶剂以及乙醇等有机溶剂，进一步地降低了对皮肤的刺激性。此外，本发明的透明质酸偶联技术可以用于核酸的递送，辅助核酸药物在皮肤发挥作用。
1.一种透明质酸-阿达帕林偶联物，其特征在于，包括透明质酸和与透明质酸偶联的阿达帕林；所述偶联是通过透明质酸的活性羟基和阿达帕林的羧基偶联；所述透明质酸-阿达帕林偶联物中阿达帕林的取代度为2％～20％。
2.权利要求1所述的透明质酸-阿达帕林偶联物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述透明质酸的数均分子量为50～500kda。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述活化的温度为室温，保温时间为10～30min。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应的温度为30～70℃；保温时间为20～28h。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应后，还包括将偶联反应所得体系依次进行醇沉、离心；离心所得固相复溶后，再次醇沉，所得沉淀进行干燥。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述醇沉和再次醇沉的试剂为乙醇，所述干燥为真空干燥。
8.权利要求1所述的透明质酸-阿达帕林偶联物或权利要求2～7任一项所述的制备方法制备得到的透明质酸-阿达帕林偶联物在制备水溶性皮肤外用制剂中的应用。
9.一种用于痤疮治疗的药物组合物，其特征在于，以质量百分含量计，包括以下组分：
