1.本发明涉及医药中间体制备技术领域，尤其涉及一种胍基乙酸的制备方法。
背景技术：2.胍基乙酸为白色或微黄色结晶性粉末，可溶于水，极微溶于乙醇和乙醚。胍基乙酸主要用于医药有机合成中间体，也可作为食品和饲料添加剂，在提高生产性能、改善肉质和促进能量代谢等方面具有重要作用，此外还可以防止细菌感染、增强动物免疫功能、减低热应激对动物的影响，从而可以相应地减少动物在高温环境下的死亡率。
3.据有关文献报道胍基乙酸主要生产工艺为：由硫脲与溴乙烷反应生成s-乙基硫脲氢溴酸盐，再与甘氨酸反应制得胍基乙酸。具体步骤为：将硫脲、溴乙烷及无水乙醇混合，于水浴温热3h，使硫脲全部溶解；然后减压蒸出乙醇及过量溴乙烷，使残留物结晶，干燥，得s-乙基硫脲氢溴酸盐。再将氢氧化钠溶液加入所得的s-乙基硫脲氢溴酸盐中，冷却下迅速加入甘氨酸和水配成的热溶液。结晶后加入乙醚，放置过夜，将混合物在冰浴中冷却2h，分出乙醚层。乙醚层吸滤，所得固体产物依次用冰水、冷乙醇、低温乙醚洗涤，风干后即得成品。这种方法工艺复杂、收率低、产品质量差，明显地不适宜大工业生产。
4.中国专利cn102329250a中报道了一种胍基乙酸的化学合成方法，采用异丙醇、甘氨酸和10％氢氧化钠水溶液，混合完毕后在碱性混合液中滴加单氰胺，最后在粗品中投入胍基苯甲酸和水，从而可制得胍基乙酸产品，该方法中单氰胺在强碱性条件下易于形成双氰胺，对高纯度胍基乙酸的生产有着非常不利影响。中国专利cn105503659a中报道了一种高纯度高收率胍基乙酸的合成方法，其中采用液氨、甘氨酸和单氰胺为主要原料生产胍基乙酸，该方法工艺简单、反应时间短，但液氨在水中形成的氨水与甘氨酸中的羧基反应、甘氨酸中的羧基与单氰胺中氨基反应，从而导致胍基乙酸生产过程中的副产物的种类明显地增加，在后期产品的纯化与分离中，成本相对也很高，因而该生产技术也难以工业化应用。此外，中国专利cn111393331a还报道了一种胍基乙酸的制备方法，其中选用乙醇胺和单氰胺作为胍基乙酸的制备原料，该方法工艺成本低、原材料利用率高，但是制备过程中需要使用比较昂贵的催化剂，且催化剂难以回收和重复使用，对产品中催化剂残留也没有给出明确的处理方案，这样的工艺相对比较复杂，增加了生产胍基乙酸的成本，也难以实现工业化生产。
5.综上所述，目前的胍基乙酸制备方法难以兼顾生产成本和产品质量，均难以进行工业化生产，目前亟需提供一种步骤简单、产品收率和纯度高、容易进行工业化生产的胍基乙酸制备方法。
技术实现要素：6.有鉴于此，本发明提供了一种胍基乙酸的制备方法。本发明提供的制备方法步骤简单、副反应少、产品的收率和纯度高，更适合进行工业化生产。
7.为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
8.一种胍基乙酸的制备方法，包括以下步骤：
9.(1)将氰氨化钙和水混合后进行第一反应，所述第一反应过程中持续通入二氧化碳气体，反应完毕后进行固液分离，得到单氰胺水溶液；所述第一反应的ph值为5～6；
10.(2)将所述单氰胺水溶液和甘氨酸水溶液混合进行第二反应，得到胍基乙酸粗品；所述第二反应的ph值为7～8，温度为65～75℃；
11.(3)将所述胍基乙酸粗品和水混合后依次进行搅拌和固液分离，将所得固体产物进行干燥，得到胍基乙酸。
12.优选的，所述氰氨化钙和水的质量比为1:(2～2.5)。
13.优选的，所述第一反应的温度为室温。
14.优选的，所述第一反应的过程具体为：将氰氨化钙和水混合，然后调节所得混合液的ph值至5～6，之后持续通入二氧化碳进行第一反应；调节所述混合液ph值用试剂为硫酸溶液或磷酸溶液。
15.优选的，所述单氰胺水溶液中的单氰胺和甘氨酸水溶液中的甘氨酸的摩尔比为1:(0.99～1)。
16.优选的，所述第二反应的过程具体为：在20～30℃下，将所述单氰胺水溶液滴加到甘氨酸水溶液中，滴加完毕后，将所得混合液的ph值调节至7～8，之后升温至65～75℃进行第二反应；调节所述混合液ph值用试剂为碳酸氢钠水溶液。
17.优选的，所述滴加的时间为20～45min。
18.优选的，所述第二反应的时间为2～5h。
19.优选的，所述胍基乙酸粗品和水的质量比为1:2～5；所述搅拌的温度为85～90℃，所述搅拌的时间为1～2h。
20.本发明提供了一种胍基乙酸的制备方法，包括以下步骤：(1)将氰氨化钙和水混合后进行第一反应，所述第一反应过程中持续通入二氧化碳气体，反应完毕后进行固液分离，得到单氰胺水溶液；所述第一反应的ph值为5～6；(2)将所述单氰胺水溶液和甘氨酸水溶液混合后进行第二反应，得到胍基乙酸粗品；所述第二反应的ph值为7～8，温度为65～75℃；(3)将所述胍基乙酸粗品和水混合后依次进行搅拌和固液分离，将所得固体产物进行干燥，得到胍基乙酸。本发明采用氰氨化钙为原料制备单氰胺，再通过单氰胺和甘氨酸的反应得到胍基乙酸，氰氨化钙反应速度快，适用于工业化大规模生产，能够提高产品生产的经济效益。另外，单氰胺在碱性条件下容易聚合生成双氰胺，对胍基乙酸的生产极为不利，本发明在弱酸性条件下反应生成单氰胺，能够避免双氰胺的生成，进而避免双氰基胍基二乙酸副产品的生成，极大的提高原料的原子利用率，降低产物提纯难度，提高产物收率。此外，本发明在制备单氰胺的过程中通入二氧化碳，反应过程中副产物碳酸钙以沉淀形式产生，能够进一步简化产物的提纯过程。
21.本发明以水作为反应溶剂，对环境无污染，反应过程中可以循环使用，避免了原料的浪费，提高原子的经济性，降低胍基乙酸的生产成本，具有良好的社会效益和经济效益。
22.本发明还对单氰胺与甘氨酸反应的ph值以及温度进行了控制，避免由于温度过高引起单氰胺的挥发和聚合，同时将反应条件控制在弱碱性条件下，也能抑制双氰胺的生成，从而提高产物纯度和收率。
23.综上所述，本发明提供的制备方法在产品收率高、纯度高，且工艺步骤简单，原材
料简单易得，制备成本低，容易进行工业化生产，具有明显的医药市场竞争力。实施例结果表明，采用本发明的方法制备胍基乙酸，产品收率为88％以上，纯度为99.3％以上。
具体实施方式
24.本发明提供了一种胍基乙酸的制备方法，包括以下步骤：
25.(1)将氰氨化钙和水混合后进行第一反应，所述第一反应过程中持续通入二氧化碳气体，反应完毕后进行固液分离，得到单氰胺水溶液；所述第一反应的ph值为5～6；
26.(2)将所述单氰胺水溶液和甘氨酸水溶液混合后进行第二反应，得到胍基乙酸粗品；所述第二反应的ph值为7～8，温度为65～75℃；
27.(3)将所述胍基乙酸粗品和水混合后依次进行搅拌和固液分离，将所得固体产物进行干燥，得到胍基乙酸。
28.本发明将氰氨化钙(ca(hcn2)2)和水混合进行第一反应，所述第一反应过程中持续通入二氧化碳气体，反应完毕后进行固液分离，得到单氰胺水溶液。在本发明中，所述氰氨化钙的纯度优选为56％；所述氰氨化钙和水的质量比优选为1:2～2.5，更优选为1:2～2.2；所述第一反应的ph值为5～6，优选为5～5.5，在本发明的中，若ph值过低，容易导致过度水解，ph值过高，容易生成双氰胺，本发明将第一反应的ph值控制在5～6，能够保证氰氨化钙的稳定水解，避免双氰胺的生成。在本发明中，所述第一反应的温度优选为室温，在本发明的具体实施例中，直接在室温下进行反应即可，无需进行额外的加热或降温；所述第一反应的时间优选为1～1.2h。在本发明中，所述二氧化碳的通入速率优选为5～10ml/min。
29.在本发明的具体实施例中，优选先将氰氨化钙和水混合，然后调节所得混合液的ph值至5～6，之后持续通入二氧化碳进行第一反应；调节所述混合液ph值用试剂优选为硫酸溶液或磷酸溶液，所述硫酸溶液的质量分数优选为5％，所述磷酸溶液的质量分数优选为10％；第一反应过程中，优选对反应液的ph值进行监测，若反应液的ph值超出上述范围，则加入硫酸溶液或磷酸溶液进行调控。
30.在第一反应过程中，氰氨化钙在弱酸性条件下脱钙而生成活性单氰胺和ca(oh)2，该反应为快速反应，所需时间短，ca(oh)2与水和二氧化碳鼓泡生产碳酸钙沉淀，从而可以释放出更多活性的单氰胺，有利于在后续和甘氨酸的反应中生成单一产品胍基乙酸，避免副产物的生成。在本发明中，所第一反应涉及的化学方程式如下：
[0031][0032][0033]
ca(oh)2+h2o+co2→
caco3+h2o
[0034]
ca(hcn2)2+h2o+co2→
2h2ncn+caco3[0035]
所述第一反应完毕后，本发明将所得反应液进行固液分离，得到单氰胺水溶液。在本发明中，所述第一反应过程中不断有白色的碳酸钙沉淀生成，待白色沉淀不再生成后，即可认为第一反应完毕，在本发明的具体实施例中，控制反应时间为1～1.2h，能够保证反应进行完全；所述固液分离的方式优选为过滤，通过过滤将白色的碳酸钙沉淀除去，剩余的澄清水溶液即为单氰胺水溶液。
[0036]
得到单氰胺水溶液后，本发明所述单氰胺水溶液和甘氨酸水溶液混合后进行第二
反应，得到胍基乙酸粗品。在本发明中，所述第二反应的ph值为7～8，优选为7.3～7.5，所述第二反应的温度为65～75℃，优选为68～72℃；所述第二反应的时间优选为2～5h，更优选为2～3h；本发明将第二反应的温度和ph值控制在上述范围内，能够抑制双氰胺的生成，同时避免单氰胺的挥发，从而提高产物的收率和纯度。
[0037]
在本发明中，所述单氰胺水溶液中的单氰胺和甘氨酸水溶液中的甘氨酸的摩尔比优选为1:(0.99～1)，更优选为1:1；所述甘氨酸水溶液的质量分数优选为50～55％，优选为52～53％。
[0038]
在本发明的具体实施例中，优选在20～30℃下，将所述单氰胺水溶液滴加入甘氨酸水溶液中，滴加完毕后，将所得混合液的ph值调节至7～8，然后升温至65～75℃进行第二反应；在本发明中，所述滴加的时间优选为20～45min，更优选为25～30min，调节所述混合液的ph值用试剂优选为碳酸氢钠水溶液，本发明对所述碳酸氢钠水溶液的浓度没有特殊要求，能够实现ph值的有效调节即可。本发明在低温下加入单氰胺水溶液，能够进一步避免单氰胺的聚合和挥发。
[0039]
在本发明中，所述第二反应涉及的化学方程式如下：
[0040][0041]
所述第二反应完成后，优选将所得反应液过滤，然后使用磷酸溶液对所得固体产物进行洗涤，得到胍基乙酸粗品；所述磷酸溶液的质量分数优选为35～45％。
[0042]
得到胍基乙酸粗品后，本发明将所述胍基乙酸粗品和水混合后依次进行搅拌和固液分离，将所得固体产物干燥，得到胍基乙酸。在本发明中，所述胍基乙酸粗品和水的质量比优选为1:2～5，更优选为1:2～3；所述搅拌的温度优选为85～90℃，更优选为86～88℃，所述搅拌的时间优选为1～2h；在本发明的具体实施例中，优选将胍基乙酸粗品和水混合，然后升温至85～90℃进行搅拌。本发明通过加水搅拌，将胍基乙酸中存在的少量双氰胺杂质去除。在本发明中，所述固液分离的方式优选为过滤，所述干燥优选为烘干，本发明对所述烘干的具体条件没有特殊要求，能够实现充分干燥即可。在本发明中，所述固液分离后产生的母液优选循环使用，具体可以用于步骤(1)中，代替部分水与氰氨化钙进行反应。
[0043]
在本发明中，上述步骤中用到的水均优选为去离子水。
[0044]
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
[0045]
实施例1
[0046]
(1)取50g氰氨化钙(含量为56％)和100g去离子水加入到反应器中，用5％硫酸溶液调节ph为5～6，室温下搅拌反应，并不断通入二氧化碳气体，得到白色沉淀和澄清的水溶液，反应1.2h后，不再有白色沉淀生成，将所得反应液过滤，得单氰胺水溶液。
[0047]
(2)取26.5g甘氨酸和50g去离子水加入到另一个反应器中，在25℃下将步骤(1)中产生的单氰胺水溶液在30min内缓慢加入甘氨酸水溶液中，滴加完毕后，用碳酸氢钠水溶液调整反应溶液ph为7～8，并升高反应温度至70℃，搅拌反应2h，得胍基乙酸粗品。
[0048]
(3)在反应釜中投入步骤(2)得到的胍基乙酸粗品和100g去离子水，升温至85℃后搅拌2h，然后抽滤、水洗、烘干得胍基乙酸。
[0049]
本实施例中胍基乙酸的收率为90％(精品产品36.7g)，含量为99.5％。
[0050]
实施例2
[0051]
(1)取25kg氰氨化钙(含量为56％)和50kg去离子水加入到反应器中，用10％磷酸水溶液调节ph为5.05.5，室温下搅拌，并不断通入二氧化碳气体，得到白色沉淀和澄清的水溶液，反应1h后，不再有白色沉淀生成，将所得反应液过滤，得单氰胺水溶液。
[0052]
(2)取13.5kg甘氨酸和25kg去离子水加入到另一个反应器中，在20℃下将步骤(1)中产生的单氰胺水溶液在45min内缓慢加入甘氨酸水溶液中，滴加完毕后，用碳酸氢钠水溶液调整反应溶液ph为7.5，并升高反应温度至75℃，搅拌反应2h，得到胍基乙酸粗品。
[0053]
(3)在反应釜中投入步骤(2)得到的胍基乙酸粗品和70kg去离子水，升温至90℃后搅拌1h，然后抽滤、水洗、烘干得胍基乙酸。
[0054]
本实施例中胍基乙酸得到收率为88％(精品产品18.1kg)，含量为99.3％。
[0055]
由以上实施例可以看出，本发明通过对合成胍基乙酸原料的筛选以及对胍基乙酸合成步骤的限定，减少了胍基乙酸合成过程中副产物双氰胺的生成，提高了原材料的利用率，降低了胍基乙酸的生产成本，实现了胍基乙酸的高收率、高纯度生产，且本发明的方法步骤简单，容易进行工业化生产。
[0056]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
技术特征：1.一种胍基乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将氰氨化钙和水混合后进行第一反应，所述第一反应过程中持续通入二氧化碳气体，反应完毕后进行固液分离，得到单氰胺水溶液；所述第一反应的ph值为5～6；(2)将所述单氰胺水溶液和甘氨酸水溶液混合进行第二反应，得到胍基乙酸粗品；所述第二反应的ph值为7～8，温度为65～75℃；(3)将所述胍基乙酸粗品和水混合后依次进行搅拌和固液分离，将所得固体产物进行干燥，得到胍基乙酸。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氰氨化钙和水的质量比为1:(2～2.5)。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一反应的温度为室温。4.根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于，所述第一反应的过程具体为：将氰氨化钙和水混合，然后调节所得混合液的ph值至5～6，之后持续通入二氧化碳进行第一反应；调节所述混合液的ph值用试剂为硫酸溶液或磷酸溶液。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述单氰胺水溶液中的单氰胺和甘氨酸水溶液中的甘氨酸的摩尔比为1:(0.99～1)。6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述第二反应的过程具体为：在20～30℃下，将所述单氰胺水溶液滴加到甘氨酸水溶液中，滴加完毕后，将所得混合液的ph值调节至7～8，之后升温至65～75℃进行第二反应；调节所述混合液的ph值用试剂为碳酸氢钠水溶液。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述滴加的时间为20～45min。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二反应的时间为2～5h。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述胍基乙酸粗品和水的质量比为1:2～5；所述搅拌的温度为85～90℃，所述搅拌的时间为1～2h。
技术总结本发明涉及医药中间体制备技术领域，提供了一种胍基乙酸的制备方法。本发明采用氰氨化钙为原料制备单氰胺，再通过单氰胺和甘氨酸的反应得到胍基乙酸粗品，之后加水搅拌对胍基乙酸粗品进行纯化，得到高纯度的胍基乙酸。本发明提供的制备方法产品收率高、纯度高，且工艺步骤简单、原材料简单易得，制备成本低，容易进行工业化生产，具有明显的医药市场竞争力。实施例结果表明，采用本发明的方法制备胍基乙酸，产品收率为88％以上，纯度为99.3％以上。纯度为99.3％以上。
技术研发人员：吕民主
受保护的技术使用者：杭州丰禾生物技术有限公司
技术研发日：2022.03.23
技术公布日：2022/7/5
