本发明属于饲料添加剂合成，具体涉及一种深度学习技术设计的具有抗炎活性的三唑类饲料添加剂的制备方法和应用。
背景技术：
1、饲料添加剂是使饲料能够更好地发挥功效的添加剂，可有效提升饲料的利用率。饲料添加剂能弥补饲料营养不平衡的问题，能够有效改善畜禽的质量，对畜禽的生长和疾病的预防都有着积极意义。脲酶抑制剂在猪、牛、羊等牲畜的饲料添加剂中具有重要意义，主要体现在以下几个方面：饲料中含有大量尿素，在牲畜消化道中，脲酶会将尿素水解成氨。氨过多会对牲畜的健康造成负面影响，如导致氨中毒；脲酶抑制剂可以有效抑制脲酶的活性，从而减少尿素分解成氨的过程，降低氨的生成，改善动物的健康状况。通过减少尿素分解产生的氨，可以减少氮的损失，从而提高饲料中的氮利用率。这对动物生长和生产性能有积极影响，尤其在蛋白质饲料较为昂贵的情况下，更为重要。畜舍中氨的减少，不仅有利于动物的健康，还可以改善畜舍的空气质量，减少氨对环境的污染，特别是对水源和土壤的污染。使用脲酶抑制剂可以减少氨气对牲畜呼吸道和皮肤的刺激，从而降低应激反应，提高牲畜的生产效率。脲酶抑制剂还可以延长尿素饲料的保存时间，防止尿素在储存和运输过程中分解，保持饲料的营养价值。脲酶抑制剂作为饲料添加剂，能够改善饲料的利用效果，提升牲畜的健康和生产性能，同时对环境保护也有积极意义。
2、喹啉类化合物是重要的萘系含氮杂环化合物，因其具有广泛的生物活性，被广泛应用于药物及其他活性物质的研发中，是许多农药和医药的重要骨架，如抗生素、抗疟药和杀菌剂等。由于喹啉环具有很强的生物活性，可以通过在其结构中引入不同的官能团来改变其活性。在农药方面，喹啉类化合物表现出显著的功效。例如，flometoquin是由日本明治制药株式会社与日本化药株式会共同研发的新颖喹啉类杀虫剂，对蔬菜、果树、小麦等农产品的害虫有很好的防控作用，并对现有杀虫剂产生抗药性的病虫害也具有良好的防治效果。在医药方面，厄洛替尼、埃克替尼和吉非替尼是具有喹啉结构的经典临床药物。此外，氯喹啉和甲氟喹啉最初被用作治疗疟疾的特效药，通过干扰疟原虫裂殖体dna的复制和转录，导致虫体缺乏氨基酸而死亡，从而有效控制疟疾发作。我们团队在喹啉类活性化合物分子开发中有丰富的经验，希望将此类化合物应用于饲料添加剂的开发。基于现有药物的基础，我们设计了一种结构新颖的化合物，并利用人工智能技术，期望该化合物对ido1靶点和脲酶具有抑制作用。
技术实现思路
1、本发明所述的一种基于深度学习技术设计的具有抗炎活性的三唑类饲料添加剂的制备方法，其特征在于该饲料添加剂分子结构为：其中r为芳环衍生物或烷基或其他基团。
2、本发明所述的基于深度学习技术设计的具有抗炎活性的三唑类饲料添加剂剂的制备方法，其特征在于：
3、(1)、把一定量的2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯加入干燥的甲苯中，搅拌均匀后，在0℃条件下，缓慢滴加溶有一定量对甲苯磺酰氯的甲苯溶液，滴加过程中保持温度不变，滴加完后搅拌一段时间后加入分子筛，在氮气保护下加热至回流，通过分水器除去反应过程中生成的水份，然后加入一定量的甲脒，在回流状态下反应一段时间后降至室温，再缓慢滴加溶有醇盐的甲苯，滴加完后升温至回流，氮气保护下搅拌反应一段时间，过滤掉分子筛，在真空下除去溶剂，然后加入二氯乙烷中，搅拌溶解，用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥后浓缩后经柱色谱法纯化，得到7-甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；所述的2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与对甲苯磺酰氯的投料量摩尔比为1：1；所述的2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与甲脒的投料量摩尔比为1：1～1.2；所述的2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与醇盐投料量摩尔比为1：1～1.2；所述的醇盐为叔丁醇锂或叔丁醇钾。
4、(2)、把一定量的6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮和三氯氧磷加入到n,n-二甲基甲酰胺中，搅拌均匀后缓慢升温至100℃，搅拌一段时间反应结束，在0～10℃条件下加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤一次，再用水洗涤多次，用无水硫酸钠干燥后浓缩得到4-氯-7-甲氧基喹唑啉。
5、(3)、把一定量的4-氯-7-甲氧基喹唑啉和三乙胺加入n,n-二甲基甲酰胺中，再加入3-氨基苯乙炔，加热至80℃，反应一段时间后加入水搅拌，然后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，真空浓缩蒸除有机溶剂后经硅胶柱层析分离得到n-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；所述的4-氯-7-甲氧基喹唑啉与三乙胺与3-氨基苯乙炔的投料量摩尔比为1：1：1。
6、(4)、把一定量的n-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺加入二氯乙烷l中，搅拌溶解，再加入一定量的n-溴代丁二酰亚胺和硫酸氢钠，搅拌均匀后温度保持在0℃，继续搅拌直至tlc没有进一步变化，通过加水使反应终止，混合物用二氯甲烷稀释，分层后，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥后浓缩后加入二甲苯中，然后加入一定量的乙醇钠，加热至回流，搅拌后加入乙酸钯和铜盐，在回流状态在搅拌30min，再加入一定量的3-吗啉基丙醇，在回流状态下搅拌反应3h，然后过滤反应液，滤液用油泵真空浓缩除去大部分溶剂，然后倒入二氯甲烷300ml中，水洗后浓缩得到n-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺；所述的n-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺与n-溴代丁二酰亚胺与硫酸氢钠的投料量摩尔比为1：1～1.2：1；所述的n-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺与乙酸钯与铜盐的投料量摩尔比为1：0.1：0.1；所述的n-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺与乙醇钠的投料量摩尔比为1：1～1.5；所述的铜盐为氯化亚铜或碘化亚铜；所述的n-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺与3-吗啉基丙醇的投料量摩尔比为1：1。
7、(5)、取一定量的n-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺、苄基叠氮类化合物、l-抗坏血酸钠和无水cuso4加入圆底烧瓶中，随后向烧瓶中加入水：叔丁醇：thf＝1:1:1(v/v/v)的混合溶剂，室温搅拌10min，使其全部溶解，保持室温，搅拌反应一段时间，用二氯甲烷萃取多次，收集下层有机相。再用饱和食盐水反萃取多次，收集下层有机相，向其中加入无水硫酸钠，充分搅拌后静置30min，之后过滤除去无水硫酸钠。在35℃下减压蒸馏除去二氯甲烷得到粗品，然后通过柱层析将得到的粗产物进行分离纯化，最终得到产品。
8、本发明所述的喹啉类饲料添加剂的制备方法具有以下技术优势：(1)，本发明在已报道的上市药物吉非替尼分子结构基础上改造得到结构新颖的化合物；(2)，该类化合物具有的三氮唑可以与ido1靶点中的血红素结合，进而抑制其活性，进而具有一定的抗炎效果；(3)，该化合物对脲酶也具有一定的抑制作用，可以抑制氮源流失，并根据人用药经常可以用于兽药，加上人用药低毒特性，因此可以作为具有良好活性的潜在的饲料添加剂。
1.一种基于深度学习技术设计的具有抗炎活性的三唑类饲料添加剂的制备方法和应用，其特征在于该三唑类饲料添加剂的结构为：其中r为芳环衍生物或烷基或其他基团。
2.根据权利要求1所述的一种基于深度学习技术设计的具有抗炎活性的三唑类饲料添加剂的制备方法，其特征在于的具体过程为：把一定量的2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯加入干燥的甲苯中，搅拌均匀后，在0℃条件下，缓慢滴加溶有一定量对甲苯磺酰氯的甲苯溶液，滴加过程中保持温度不变，滴加完后搅拌一段时间后加入分子筛，在氮气保护下加热至回流，通过分水器除去反应过程中生成的水份，然后加入一定量的甲脒，在回流状态下反应一段时间后降至室温，再缓慢滴加溶有醇盐的甲苯，滴加完后升温至回流，氮气保护下搅拌反应一段时间，过滤掉分子筛，在真空下除去溶剂，然后加入二氯乙烷中，搅拌溶解，用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥后浓缩后经柱色谱法纯化，得到7-甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；所述的2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与对甲苯磺酰氯的投料量摩尔比为1：1；所述的2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与甲脒的投料量摩尔比为1：1～1.2；所述的2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与醇盐投料量摩尔比为1：1～1.2；所述的醇盐为叔丁醇锂或叔丁醇钾。
3.根据权利要求1所述的一种基于深度学习技术设计的具有抗炎活性的三唑类饲料添加剂的制备方法，其特征在于的具体过程为：把一定量的6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮和三氯氧磷加入到n,n-二甲基甲酰胺中，搅拌均匀后缓慢升温至100℃，搅拌一段时间反应结束，在0～10℃条件下加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤一次，再用水洗涤多次，用无水硫酸钠干燥后浓缩得到4-氯-7-甲氧基喹唑啉。
4.根据权利要求1所述的一种基于深度学习技术设计的具有抗炎活性的三唑类饲料添加剂的制备方法，其特征在于的具体过程为：把一定量的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯溶到醋酸溶液中，配制成溶液a；再把一定量的硝酸和硫酸的混合液，溶解配置成溶液b；把a和b同时分别以一定流速通入微通道反应器中，反应器温度设置为0℃，待反应完成后，收集反应器排出的反应液，倾入冰水中，大量固体产品出现，用异丙醇重结晶后得到产品，得到2-硝基4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯；所述的4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)苯甲酸甲酯与硝酸与硫酸的投料量摩尔比为1：1～2：1～3。
5.根据权利要求1所述的一种基于深度学习技术设计的具有抗炎活性的三唑类饲料添加剂的制备方法，其特征在于的具体过程为：把一定量的4-氯-7-甲氧基喹唑啉和三乙胺加入n,n-二甲基甲酰胺中，再加入3-氨基苯乙炔，加热至80℃，反应一段时间后加入水搅拌，然后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，真空浓缩蒸除有机溶剂后经硅胶柱层析分离得到n-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；所述的4-氯-7-甲氧基喹唑啉与三乙胺与3-氨基苯乙炔的投料量摩尔比为1：1：1。
6.根据权利要求1所述的一种基于深度学习技术设计的具有抗炎活性的三唑类饲料添加剂的制备方法，其特征在于的具体过程为：把一定量的n-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺加入二氯乙烷l中，搅拌溶解，再加入一定量的n-溴代丁二酰亚胺和硫酸氢钠，搅拌均匀后温度保持在0℃，继续搅拌直至tlc没有进一步变化，通过加水使反应终止，混合物用二氯甲烷稀释，分层后，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥后浓缩后加入二甲苯中，然后加入一定量的乙醇钠，加热至回流，搅拌后加入乙酸钯和铜盐，在回流状态在搅拌一段时间后加入一定量的3-吗啉基丙醇，在回流状态下搅拌反应一段时间，然后过滤反应液，滤液用油泵真空浓缩除去大部分溶剂，然后倒入二氯甲烷300ml中，水洗后浓缩得到n-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺；所述的n-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺与n-溴代丁二酰亚胺与硫酸氢钠的投料量摩尔比为1：1～1.2：1；所述的n-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺与乙酸钯与铜盐的投料量摩尔比为1：0.1：0.1；所述的n-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺与乙醇钠的投料量摩尔比为1：1～1.5；所述的铜盐为氯化亚铜或碘化亚铜；所述的n-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺与3-吗啉基丙醇的投料量摩尔比为1：1。
7.根据权利要求1所述的一种基于深度学习技术设计的具有抗炎活性的三唑类饲料添加剂，其特征在于具体过程为：取一定量的n-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺、苄基叠氮类化合物、l-抗坏血酸钠和无水cuso4加入圆底烧瓶中，随后向烧瓶中加入水：叔丁醇：thf＝1:1:1(v/v/v)的混合溶剂，室温搅拌使其全部溶解，保持室温，搅拌反应一段时间，用二氯甲烷萃取多次，收集下层有机相。再用饱和食盐水反萃取多次，收集下层有机相，向其中加入无水硫酸钠，充分搅拌后静置一段后过滤除去无水硫酸钠，在35℃下减压蒸馏除去二氯甲烷得到粗品，然后通过柱层析将得到的粗产物进行分离纯化，最终得到产品。
8.如权利要求1所述的深度学习技术设计的具有抗炎活性的三唑类饲料添加剂能够靶向ido1蛋白作为ido1抑制剂，因此具有一定的抗炎活性，并且能够抑制脲酶活性。
