本发明涉及生物医用材料领域，具体而言，涉及一种超薄压电二硫化铼复合纳米片的制备及声压电抗肿瘤应用。
背景技术：
1、癌症治疗是当今医学领域的一个重要挑战，随着医疗技术的不断进步，癌症治疗也在不断演进。传统的癌症治疗方式包括化疗、放疗和手术，这些方法在一定程度上可以控制癌症的发展，但也伴随着一系列严重的副作用，例如手术风险较大、术后还可能出现感染、出血等并发症；而放疗或者化疗都可能对周围正常组织或正常细胞造成伤害。因此，癌症治疗仍然需要不断的研究和创新，以期为患者提供更有效、更安全的治疗方案。
2、纳米材料在癌症治疗领域的应用已经引起了广泛关注，特别是通过产生活性氧(reactive oxygen species，ros)物种来实现肿瘤治疗。纳米材料可以被设计成具有针对性的靶向药物传递系统，能够精准地输送抗癌药物到肿瘤部位，并且可以利用肿瘤微环境中的物质产生ros，导致肿瘤细胞的凋亡和死亡。这种针对性的治疗方法大大降低了对正常组织的损伤，提高了治疗效果。
3、近年来，纳米动力疗法包括光动力(photodynamictherapy，pdt)、电动力疗法(electrodynamic therapy，edt)、放射动力疗法(radiodynamic therapy，rt)、化学动力疗法(chemodynamic therapy，cdt)以及声动力(sonodynamictherapy，sdt)等。其中，声动力疗法利用超声激活聚集在病变位置的声敏剂，产生高浓度的活性物质，造成肿瘤细胞细胞膜、蛋白质和核酸的损伤，诱导细胞功能紊乱和氧化损伤来杀死肿瘤细胞，是一种新型无创的抗肿瘤治疗策略。
4、声动力疗法中，声压电动力疗法作为一种新兴的非侵入性肿瘤治疗方法，近年来受到了广泛的关注。声压电动力疗法的原理是结合声波和压电效应的治疗方法，在具有深度组织穿透性、时空可控性和非侵入性的超声作用下，压电材料产生电子-空穴对，催化ros的生成，从而实现超声触发的新型肿瘤治疗。开发具有良好超声压电催化活性的压电声敏剂是声压电动力疗法技术研究的关键。压电声敏剂是一种能够对声波做出响应的压电材料，它们可以将声波的机械能转化为化学能，从而引发肿瘤细胞的损伤和死亡。然而，当前可用的压电声敏剂的效率和稳定性还存在一定的局限性，仍然需要进一步的研究和开发来寻找更高效的压电声敏剂，以克服当前声压电动力疗法在临床应用中的局限性。
5、二维过渡金属硫族化合物(transition metal dichalcogenides,tmdcs)因具有非中心对称结构，在机械变形或外加电场作用下，其正负电荷中心被分离，产生压电势。因此，tmdc材料具有压电性能，已被报道用于癌症声压电动力治疗。然而，大多数现有的tmdc族压电材料，如二硫化钨(ws2)、二硫化钼(mos2)等的压电效应有限，其受激发的电子-空穴对易快速复合，具有较低的ros产率。
6、此外，tmdc材料具有类似天然酶的催化活性，使其成为较理想的纳米酶材料。在癌症治疗方面，tmdc材料通过模拟天然酶的催化活性，可以有效地促进氧化还原反应，产生ros。同时，这些材料还可以针对肿瘤微环境中的特定生物分子进行识别和响应，实现精准的肿瘤治疗，在肿瘤治疗领域具有广阔的应用前景。例如，谷胱甘肽(gsh)在肿瘤细胞中的高表达与癌细胞的特异性密切相关，由于其具有良好抗氧化性和解毒能力，而使癌细胞具有ros耐药性，从而减弱声压电动力治疗的效果。因此，寻找具有谷胱甘肽过氧化物酶活性的tmdc材料，可恢复肿瘤细胞对于声压电动力治疗的敏感性。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种用于肿瘤声压电治疗的二硫化铼复合纳米片及其制备方法和应用，开发可用于肿瘤声压电治疗的新材料，进一步改善治疗效果，该二硫化铼复合纳米片具有良好稳定性和生物相容性，在超声刺激下可产生多种ros，并且能够消耗肿瘤细胞中的gsh，降低其抗氧化能力，同时还具备过氧化物酶(pod)和过氧化氢酶(cat)活性，在催化治疗中能够增强ros的产生，实现高效的声压电肿瘤治疗效果。
2、第一方面，本发明提供一种用于肿瘤声压电治疗的二硫化铼复合纳米片，包括超薄二硫化铼纳米片以及修饰在超薄二硫化铼纳米片表面的聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，所述超薄二硫化铼纳米片是指其粒径≤1μm，厚度为1-50nm的二硫化铼纳米片。
3、二硫化铼(res2)晶体具有扭曲的三斜晶相(1t’相)，对称性更低，压电性能优于mos2、ws2等三斜晶相(1t相)的材料。且凭借其卓越的电子转移能力和广泛的不饱和边缘位点暴露，已被证明可以加速反应动力学。本发明通过实验发现，超薄纳米片结构的二硫化铼在超声刺激下，可产生多种ros，并且能够消耗肿瘤细胞中的gsh，降低其抗氧化能力，同时，这种纳米材料还具备过氧化物酶(pod)和过氧化氢酶(cat)活性，在催化治疗中能够增强ros的产生，进一步提升肿瘤治疗效果。本发明利用超薄二硫化铼纳米片的上述性质，并使用聚乙烯吡咯烷酮分子增加其生物相容性，提供了一种新的高效的肿瘤声压电治疗新材料。
4、优选地，所述超薄二硫化铼纳米片的粒径≤150nm，厚度为≤2nm。
5、优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮与超薄二硫化铼纳米片的质量比为(3～5):1。
6、第二方面，本发明还提供上述用于肿瘤声压电治疗的二硫化铼复合纳米片的制备方法，包括如下步骤：
7、步骤1、提供二硫化铼粉末，通过锂插层剥离法对二硫化铼粉末进行剥离，在惰性气体氛围下，对二硫化铼粉末与正丁基锂溶液的混合进行常温搅拌24～72h，得到初始硫化铼纳米片，将其分散于去离子水中，获得初始硫化铼纳米片水分散液。
8、优选地，所述步骤1中，对应每1g二硫化铼粉末所用正丁基锂溶液为5～100ml。
9、优选地，所述步骤1中，所述惰性气体为氮气或氩气。
10、优选地，停止搅拌后，用抽滤装置对反应液进行抽滤，加入正己烷和离子水洗涤至液体澄清，收集滤饼并加入去离子水中，获得初始硫化铼纳米片水分散液。
11、示例性地，所述步骤1中，在三颈烧瓶中加入250～1000mg二硫化铼粉末。再用三通阀连接装有惰性气体的气囊，转动三通阀先将烧瓶中空气排净，使得整个烧瓶中通满惰性气体。最后使用注射器抽取5～25ml正丁基锂溶液注射进入三颈烧瓶中，常温搅拌24～72h。其中，三颈烧瓶中抽取真空和释放惰性气体的操作重复3～5次，以保证三颈烧瓶内的气体氛围为纯惰性气体。搅拌结束后，用抽滤装置进行抽滤。在三颈烧瓶中加入正己烷和离子水洗涤至液体澄清。收集滤饼至离心管中，分散于去离子水中，获得初始硫化铼纳米片水分散液。
12、步骤2、将步骤1中得到的初始硫化铼纳米片加入n-甲基吡咯烷酮中，通过超声对初始硫化铼纳米片进行破碎，离心得到均一的超薄二硫化铼纳米片。
13、优选地，所述步骤2中，在超声破碎之前，将获得的初始硫化铼纳米片水分散液进行离心，然后将离心后的初始硫化铼纳米片加入n-甲基吡咯烷酮中，再通过水浴超声使其分散均匀。
14、优选地，所述步骤2中，超声功率为200～680w，超声脉冲间隔为2～4s开2～4s关，超声破碎时间为2～6h，离心转速为5000～13000rpm。
15、优选地，将步骤2中，离心后，用去离子水洗涤3～5次。
16、步骤3、将步骤2中得到的超薄二硫化铼纳米片分散在水中，加入聚乙烯吡咯烷酮并搅拌，得到用于肿瘤声压电治疗的二硫化铼复合纳米片。
17、优选地，所述步骤3中，加入的聚乙烯吡咯烷酮的相对分子质量为29000～360000，聚乙烯吡咯烷酮与超薄二硫化铼纳米片的质量比为(3～5):1，搅拌时间为0.5～4h。
18、第三方面，本发明还提供上述用于肿瘤声压电治疗的二硫化铼复合纳米片的在制备肿瘤治疗药物中的应用。
19、本发明技术方案实现的有益效果：
20、本发明提供的用于肿瘤声压电治疗的二硫化铼复合纳米片，由聚乙烯吡咯烷酮修饰超薄二硫化铼纳米片而得到，超薄二硫化铼纳米片具有高压电系数，在超声刺激时，可在肿瘤部位高效产生大量有毒ros，也能有效的清除细胞内gsh，以此杀伤肿瘤细胞，此外，还具有类过氧化物酶(pod)活性和过氧化氢酶(cat)活性，可补充羟基自由基(hydroxylradical,·oh)和缓解肿瘤缺氧，能够增强对肿瘤细胞的杀伤效果；且由聚乙烯吡咯烷酮修饰超薄二硫化铼纳米片而得到的二硫化铼复合纳米片，具有高渗透长滞留效应，能够更多的聚集在肿瘤细胞处，可减少对正常细胞的伤害，水溶性好，稳定性好，生物利用度高；该二硫化铼复合纳米片在声压电治疗肿瘤方面具有巨大的应用潜力，并具有显著的治疗效果。
1. 一种用于肿瘤声压电治疗的二硫化铼复合纳米片，其特征在于，包括超薄二硫化铼纳米片以及修饰在超薄二硫化铼纳米片表面的聚乙烯吡咯烷酮，所述超薄二硫化铼纳米片的粒径≤1 μm，厚度为1-50 nm。
2. 根据权利要求1所述的用于肿瘤声压电治疗的二硫化铼复合纳米片，其特征在于，所述超薄二硫化铼纳米片的粒径≤150 nm，厚度为≤2 nm。
3.根据权利要求1所述的用于肿瘤声压电治疗的二硫化铼复合纳米片，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮与超薄二硫化铼纳米片的质量比为(3~5):1。
4.根据权利要求1所述的用于肿瘤声压电治疗的二硫化铼复合纳米片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5. 根据权利要求4所述的用于肿瘤声压电治疗的二硫化铼复合纳米片的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，锂插层剥离法的具体过程为，在惰性气体氛围下，对二硫化铼粉末与正丁基锂溶液的混合进行常温搅拌24~72 h，所述惰性气体为氮气或氩气。
6. 根据权利要求5所述的用于肿瘤声压电治疗的二硫化铼复合纳米片的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，对应每1g二硫化铼粉末所用正丁基锂溶液为5~100 ml。
7.根据权利要求5所述的用于肿瘤声压电治疗的二硫化铼复合纳米片的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，停止搅拌后，用抽滤装置对反应液进行抽滤，加入正己烷和离子水洗涤至液体澄清，收集滤饼并加入去离子水中，获得初始硫化铼纳米片水分散液；所述步骤2中，在超声破碎之前，将步骤1中获得的初始硫化铼纳米片水分散液进行离心，然后将离心后的初始硫化铼纳米片加入n-甲基吡咯烷酮中，再通过水浴超声使其分散均匀。
8. 根据权利要求4所述的用于肿瘤声压电治疗的二硫化铼复合纳米片的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，超声功率为200~680w，超声脉冲间隔为2~4 s开2~4 s关，超声破碎时间为2~6h，离心转速为5000~13000rpm。
9.根据权利要求4所述的用于肿瘤声压电治疗的二硫化铼复合纳米片的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，加入的聚乙烯吡咯烷酮的相对分子质量为29000~360000，聚乙烯吡咯烷酮与超薄二硫化铼纳米片的质量比为(3~5):1，搅拌时间为0.5~4h。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的用于肿瘤声压电治疗的二硫化铼复合纳米片的在制备肿瘤声压电治疗药物中的应用。
