本发明涉及医疗美容填充材料领域，具体涉及一种交联透明质酸凝胶的制备方法及其凝胶和应用。
背景技术：
1、透明质酸通常以透明质酸钠(sodium hyaluronate，sh)的形式存在，由于透明质酸具有良好的生物相容性、独特的粘弹性和优良的保水性，其常被用于注入面部皮肤，减轻皱纹，改进皮肤外观和阻止皮肤衰老。
2、但是，透明质酸在皮肤内的半衰期非常短，在体内透明质酸酶的作用下，透明质酸被快速降解成小分子片段，然后进入循环系统，被代谢吸收。针对上述缺陷，通常利用适当的交联剂将透明质酸钠制备成不同分子量的交联凝胶，经交联修饰的透明质酸钠凝胶分子量增大，可以在保留原有生物相容性的基础上，开发出分子结构更加复杂、粘弹性更强、抗酶解性和机械特性显著提高的交联透明质酸钠凝胶，从而使其应用更加广泛。
3、在交联透明质酸钠凝胶的制备过程中，通常有混匀步骤，现有的混匀技术主要通过搅拌来实现多物料的混合，但对于像透明质酸钠溶液这样粘度很大的物料，需要花费很长时间才能混合均匀，存在混合效率低、效果差的问题，导致需要花费很长时间才能制备出交联凝胶。
4、因此，考虑到现有设施满足不了工作使用需求，本发明提供一种交联透明质酸凝胶的制备方法，通过双活塞混合装置来提高交联透明质酸凝胶制备过程中的混合效率。
技术实现思路
1、本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种交联透明质酸凝胶的制备方法，通过双活塞混合装置来提高交联透明质酸凝胶制备过程中的混合效率，缩短制备时间。
2、为实现上述发明目的，本发明提供了一种交联透明质酸凝胶的制备方法，包括以下步骤：将透明质酸或其盐、碱性水溶液和交联剂加入到双活塞混合装置中混合均匀，经交联反应制得交联透明质酸凝胶；所述双活塞混合装置包括第一缸体、第一活塞、第一驱动装置、第二缸体、第二活塞、第二驱动装置和连接器，所述缸体一端设有出料口，另一端设有开口，所述活塞通过缸体的开口置于缸体内，并与所述缸体外侧的驱动装置连接，第一缸体的出料口与第二缸体的出料口通过连接器对接并连通。
3、进一步地，所述透明质酸盐选自透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙和透明质酸锌中至少一种；所述交联剂选自含两个环氧基团的交联剂，优选1,4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚和聚(二甲基硅氧烷)二缩水甘油醚中至少一种；所述碱性水溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液中至少一种。
4、进一步地，所述交联剂与所述透明质酸盐的质量体积比为1：(1.5-35)g/μl；所述透明质酸盐与所述碱性水溶液的质量比为1：(3～15)；所述碱性水溶液中碱性物质的质量百分比为0.8％～2％。
5、进一步地，所述交联反应的温度为20～50℃，交联反应的时间为8～24h；优选地，所述交联反应在40～50℃进行3～5h，再于20～25℃进行10～14h。
6、进一步地，所述缸体为空心圆柱体，所述驱动装置用于驱动活塞在缸体内往复运动，所述缸体的出料口的直径小于缸体的圆柱体直径。
7、进一步地，所述连接器的中心位置安装有筛网，用于对交联透明质酸凝胶进行过筛。
8、进一步地，一种透明质酸钠交联凝胶的制备方法，包括以下步骤：
9、s1：将透明质酸钠、naoh溶液和交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入到所述混合装置中，混合均匀，得到混合溶液；优选地，所述naoh溶液的质量浓度为0.7～1.5％；
10、s2：将所述混合溶液置于20～50℃保温8-24小时，得到交联透明质酸凝胶。
11、进一步地，所述步骤s2具体为：将所述混合溶液置于40～50℃保温3-5h后，降温至20～25℃，保温10-14h，得到交联透明质酸凝胶。
12、进一步地，所述透明质酸钠与所述naoh溶液的质量比为1：(4～15)，较佳为1：5；所述透明质酸钠与所述交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚的质量体积比为1g：(10-20)μl，较佳为1g：15μl。
13、作为优选，步骤s1具体为：
14、将第二活塞5推到第二缸体4的底部，取下第一活塞2，将透明质酸钠、naoh溶液和交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚通过第一缸体1的开口加入第一缸体1中，安装上第一活塞2，通过第一驱动装置3驱动第一活塞2使透明质酸钠、naoh溶液和交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚通过第一缸体1的出料口和连接器7全部进入第二缸体4内，然后第一驱动装置3停止工作，第二驱动装置6开始工作，驱动第二活塞5使混合溶液通过第二缸体4的出料口和连接器7进入第一缸体1内，如此往复，直至混合均匀后，将连接器7与第一缸体1的出料口断开，使混合溶液从第一缸体1的出料口排出。
15、本发明还提供一种透明质酸钠交联凝胶，该交联凝胶采用如上所述的制备方法制备得到。
16、本发明还提供一种透明质酸钠交联凝胶在制备纠正皮肤凹陷填充产品中的应用。
17、作为优选，所述填充产品用于包括泪沟、唇部、额部、颈部或手部的注射填充。
18、本发明中的双活塞混合装置，包括第一缸体、第一活塞、第一驱动装置、第二缸体、第二活塞、第二驱动装置和连接器，所述第一缸体和第二缸体均为空心圆柱体，且一端设有出料口，另一端设有开口，所述第一缸体的出料口与所述第二缸体的出料口通过所述连接器对接，从而使所述第一缸体的出料口与所述第二缸体的出料口连通；所述第一活塞通过所述第一缸体的开口置于所述第一缸体内，并与所述第一缸体外侧的第一驱动装置连接，所述第一驱动装置用于驱动所述第一活塞在所述第一缸体内往复运动；所述第二活塞通过所述第二缸体的开口置于所述第二缸体内，并与所述第二缸体外侧的第二驱动装置连接，所述第二驱动装置用于驱动所述第二活塞在所述第二缸体内往复运动。所述第一缸体的出料口为圆形，且所述第一缸体的出料口的直径小于所述第一缸体的圆柱体直径；所述第二缸体的出料口为圆形，且所述第二缸体的出料口的直径小于所述第二缸体的圆柱体直径。
19、进一步地，所述第一驱动装置和第二驱动装置交替工作。
20、进一步地，所述第一缸体的出料口的圆心不位于所述第一缸体的圆柱体轴心延伸方向；所述第二缸体的出料口的圆心不位于所述第二缸体的圆柱体轴心延伸方向。
21、进一步地，所述第一缸体的出料口处设置有与所述第一缸体一体成型的出料管，所述第二缸体的出料口处设置有与所述第二缸体一体成型的出料管，所述连接器通过所述第一缸体的出料管和所述第二缸体的出料管与所述第一缸体的出料口和第二缸体的出料口对接。
22、进一步地，所述连接器的一端套接于所述第一缸体的出料管外侧，另一端套接于所述第二缸体的出料管外侧。
23、进一步地，所述第一缸体的出料口外侧和第二缸体的出料口外侧均设有螺纹套，所述连接器的两端均设有外螺纹，所述连接器通过两端的外螺纹与螺纹套连接，从而使所述连接器套接于所述第一缸体的出料管和第二缸体的出料管外侧。
24、进一步地，所述连接器的中心位置安装有筛网。
25、进一步地，所述连接器包括与所述第一缸体的出料管套接段、与所述第二缸体的出料管套接段，与所述第一缸体的出料管套接段和与所述第二缸体的出料管套接段通过法兰或卡箍连接，所述法兰或卡箍内卡接有筛网。
26、进一步地，所述筛网根据不同目数更换。
27、进一步地，所述第一缸体、第二缸体和连接器均为不锈钢材质，所述第一活塞和第二活塞均为陶瓷材质。
28、进一步地，所述第一缸体的圆柱体直径大于所述第二缸体的圆柱体直径，所述第一缸体的圆柱体与第二缸体的圆柱体体积相同。
29、进一步地，还包括支架，所述支架用于使所述第一缸体和第二缸体处于直立位置。
30、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
31、与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
32、1、本发明使用一种双活塞混合装置，来提高交联透明质酸凝胶制备过程中的混合效率，缩短制备时间。
33、2、本发明提供的交联透明质酸凝胶的制备方法反应条件温和，混合效率高，具有操作简便、易于工业化生产的优点。
34、3、本发明提供的交联透明质酸凝胶的具有交联反应充分、粘弹性好的特点。
1.一种交联透明质酸凝胶的制备方法，包括以下步骤：将透明质酸或其盐、碱性水溶液和交联剂加入到双活塞混合装置中混合均匀，经交联反应制得交联透明质酸凝胶；所述双活塞混合装置包括第一缸体、第一活塞、第一驱动装置、第二缸体、第二活塞、第二驱动装置和连接器，所述缸体一端设有出料口，另一端设有开口，所述活塞通过缸体的开口置于缸体内，并与所述缸体外侧的驱动装置连接，第一缸体的出料口与第二缸体的出料口通过连接器对接并连通。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述透明质酸盐选自透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙和透明质酸锌中至少一种；所述交联剂选自含两个环氧基团的交联剂，优选1,4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚和聚(二甲基硅氧烷)二缩水甘油醚中至少一种；所述碱性水溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液中至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述交联反应的温度为20～50℃，交联反应的时间为8～24h；优选地，所述交联反应在40～50℃进行3～5h，再于20～25℃进行10～14h。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述连接器的中心位置安装有筛网，用于对交联透明质酸凝胶进行过筛。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.根据权利5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s2具体为：将所述混合溶液置于40～50℃保温3-5h后，降温至20～25℃，保温10-14h，得到交联透明质酸凝胶。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述透明质酸钠与所述naoh溶液的质量比为1：(4～15)；所述透明质酸钠与所述交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚的质量体积比为1g：(10-20)μl。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s1具体为：
9.一种交联透明质酸凝胶，其特征在于，该交联透明质酸凝胶采用如权利要求1-8中任一项所述的制备方法制备得到。
10.一种根据权利要求9所述的交联透明质酸凝胶在制备纠正皮肤凹陷填充产品中的应用；优选地，所述填充产品用于包括泪沟、唇部、额部、颈部或手部的注射填充。
