本发明属于医药，具体涉及一种预防和/或治疗晚期或转移性前列腺癌的药物组合物，其含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗试剂或其药学上可接受的盐，还可以包含糖皮质激素类药物或其药学上可接受的盐，以及所述药物组合物治疗癌症的用途。
背景技术：
1、几乎所有癌基因、抑癌基因的功能效应，最终都会汇聚到细胞周期上来，调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的途径之一。目前，已发现的与细胞周期调控有关的分子很多，其中细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent-kinases,cdks)是细胞周期调控网络的核心分子。在参与细胞周期的cdk亚型中，cdk4/6发挥着不可替代的作用。cdk4/6特异性的激活与一些肿瘤的增殖密切相关，大约80％的人类肿瘤中有cyclin d-cdk4/6-ink4-rb通路的异常。目前已上市的cdk4/6抑制剂有辉瑞公司开发的pd0332991(palbociclib,ibrance)、礼来公司的ly2835219(abemaciclib,verzenio)、诺华公司的lee011(ribociclib,kisqali)、g1 therapeutics的trilaciclib(曲拉西利)和恒瑞的艾瑞康(达尔西利)。目前已上市cdk4/6抑制剂大多针对乳腺癌，暂无针对前列腺癌的cdk4/6上市。
2、前列腺癌是男性最常见的癌症，占全球男性癌症死亡人数的第二位。大多数前列腺癌患者被诊断出患有局部疾病并以治愈为目的进行治疗，因此存活率很高(接近100％)。然而，约10％的患者会出现转移性疾病；这部分患者预后一般较差，5年存活率约为30％。
3、激素药物在前列腺癌治疗中占据着中流砥柱的地位，在早期局部疾病直到后期的远处转移性疾病的各个阶段均被经常使用。雄激素剥夺疗法(adt)是最常见的激素治疗形式，其可以通过药理学方式实现，即使用促黄体激素释放激素激动剂或拮抗剂和/或抗雄激素药物；也可以通过手术治疗来是实现，即睾丸切除术。然而，大多数患者最终会发展为去势抵抗性前列腺癌(crpc)，也就是尽管通过adt获得的血清睾酮水平处于去势水平，但疾病仍会进展。
4、本发明提供了一种高效且毒性较低的晚期或转移性前列腺癌的治疗组合物，主要涉及cdk4/6抑制剂与cyp17酶抑制剂，或cdk4/6抑制剂、cyp17酶抑制剂及糖皮质激素药物联合用于治疗前列腺癌。
技术实现思路
1、在一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含以下式(i)化合物或其药学上可接受的盐与至少一种第二治疗试剂或其药学上可接受的盐，
2、
3、所述药物组合物可用于预防和/或治疗晚期或转移性前列腺癌，所述的第二治疗试剂选自cyp17酶抑制剂。
4、在某些实施方案中，所述的cyp17酶抑制剂选自阿比特龙。
5、在某些实施方案中，所述的cyp17酶抑制剂选自阿比特龙或其药学上可接受的盐。
6、在某些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与阿比特龙或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:500-10:1。
7、在某些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与阿比特龙或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:100-10:1。
8、在某些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与阿比特龙或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:75-5:1。
9、在某些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与阿比特龙或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:50-3:1。
10、在某些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与阿比特龙或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:25-2:1。
11、在某些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与阿比特龙或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:25-1:1。
12、在某些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与阿比特龙或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:500-5:1。
13、在某些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与阿比特龙或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:500-2:1。
14、在某些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与阿比特龙或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:500-1.5:1。
15、在某些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与阿比特龙或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:500-1.45:1。
16、在某些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与阿比特龙或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:200-1.5:1。
17、在某些实施方案中，所述的药物组合物进一步包含糖皮质激素类药物。
18、在某些实施方案中，所述的糖皮质激素类药物选自泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松龙、倍他米松、氢化可的松、可的松、地塞米松，或其药学上可接受的盐。
19、在某些实施方案中，所述的糖皮质激素类药物选自泼尼松或其药学上可接受的盐，或泼尼松龙或其药学上可接受的盐。
20、在某些实施方案中，所述的糖皮质激素类药物选自泼尼松或其药学上可接受的盐。
21、在某些实施方案中，所述的糖皮质激素类药物选自泼尼松龙或其药学上可接受的盐。
22、在某些实施方案中，所述糖皮质激素类药物选自泼尼松或其药学上可接受的盐，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐与泼尼松或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为300:1-50:1，优选200:1-50:1，优选150:1-50:1，优选150:1-72:1。
23、在某些实施方案中，所述糖皮质激素类药物选自泼尼松龙或其药学上可接受的盐，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐与泼尼松龙或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为300:1-50:1，优选200:1-50:1，优选150:1-50:1，优选150:1-72:1。
24、在某些实施方案中，所述药物组合物中式(i)化合物或其药学上可接受的盐的有效成分每日用量为200-2000mg，优选200-1000mg，优选400-1000mg。
25、在某些实施方案中，所述药物组合物中第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的有效成分每日用量为500-2000mg，优选750-1500mg，优选750-1250mg，优选1000mg。
26、在某些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐的有效成分每日用量为960mg、840mg、720mg、600mg、560mg、480mg或420mg。
27、在某些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐的有效成分每日用量为900mg、880mg、860mg、820mg、800mg、780mg、760mg、740mg、700mg、680mg、660mg、640mg、620mg、580mg或540mg。
28、在某些实施方案中，所述药物组合物中第二治疗试剂为阿比特龙或其药学上可接受的盐，其有效成分每日用量为500-2000mg，优选750-1500mg，优选750-1250mg，优选1000mg。
29、在某些实施方案中，所述药物组合物中的糖皮质激素类药物为泼尼松或其药学上可接受的盐，其有效成分每日用量为1-20mg，优选2-15mg，优选5-15mg，优选5-10mg。
30、在某些实施方案中，所述药物组合物中的糖皮质激素类药物为泼尼松龙或其药学上可接受的盐，其有效成分每日用量为1-20mg，优选2-15mg，优选5-15mg，优选5-10mg。
31、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物与第二治疗试剂同时或以任意顺序先后分别给药。
32、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物、第二治疗试剂和糖皮质激素类药物同时或以任意顺序先后分别给药；或者任意两者同时给药，另一者单独给药，顺序可以任意调换。在某些实施方案中，所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐给药途径为口服、肠胃外、直肠或经肺给药。
33、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐给药途径为口服。
34、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐给药途径为注射给药。
35、在某些实施方案中，所述第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的给药方式为口服给药、肠胃外、直肠或经肺给药。
36、在某些实施方案中，所述第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的给药方式为口服给药。
37、在某些实施方案中，所述第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的给药方式为注射给药。
38、在某些实施方案中，所述糖皮质激素类药物或其药学上可接受的盐的给药方式为口服给药、肠胃外、直肠或经肺给药。
39、在某些实施方案中，所述糖皮质激素类药物或其药学上可接受的盐的给药方式为口服给药。
40、在某些实施方案中，所述糖皮质激素类药物或其药学上可接受的盐的给药方式为注射给药。
41、在某些实施方案中，所述阿比特龙药学上可接受的盐选自醋酸阿比特龙。
42、在另一个方面，本发明还提供一种药物制剂，含有前述药物组合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物制剂可为药学上可接受的任一剂型。药学上可接受的赋形剂是无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。
43、在某些实施方案中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入制剂、气雾剂、粉雾剂或喷雾剂等。
44、在另一方面，本发明还涉及前述药物组合物在制备用于预防和/或治疗晚期或转移性前列腺癌的药物中的应用。
45、在另一方面，本发明还涉及治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐和阿比特龙或其药学上可接受的盐的组合在制备预防和/或治疗晚期或转移性前列腺癌的药物中的应用。
46、在另一方面，本发明还涉及治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、阿比特龙或其药学上可接受的盐、以及糖皮质激素类药物或其药学上可接受的盐的组合在制备预防和/或治疗晚期或转移性前列腺癌的药物中的应用。
47、进一步的，本发明还涉及含有前述药物组合物的药物制剂在制备用于预防和/或治疗晚期或转移性前列腺癌的药物中的应用。
48、在另一方面，本发明还提供了一种药盒，其包含前述药物组合物，和用于说明药物组合物或其包含的式(i)化合物和第二治疗试剂如何用药的说明书。
49、进一步的，本发明还提供了一种药盒，其包含前述药物组合物，和用于说明药物组合物或其包含的式(i)化合物、第二治疗试剂和糖皮质激素类药物如何用药的说明书。
50、在另一方面，本发明还提供了一种治疗晚期或转移性前列腺癌的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述药物组合物或含有该药物组合物的药物制剂。
51、在某些实施方案中，所述的前列腺癌选自去势抵抗性前列腺癌或内分泌治疗敏感性前列腺癌。
52、在某些实施方案中，所述的前列腺癌选自去势抵抗性前列腺癌。
53、在某些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐以每天400-1000mg有效成分的剂量口服给药。
54、在某些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐以每天960mg、840mg、720mg、600mg、560mg、480mg或420mg有效成分的剂量口服给药。
55、在某些实施方案中，所述药物组合物中第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的有效成分每日用量为500-2000mg，优选750-1500mg，优选750-1250mg，优选1000mg。
56、在某些实施方案中，所述第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的有效成分每次用量为500mg、750mg、1000mg、1250mg或1500mg。
57、在某些实施方案中，所述糖皮质激素或其药学上可接受的盐的有效成分每次用量为20mg、15mg、10mg或5mg。
58、在某些实施方案中，所述第二治疗试剂为阿比特龙，其以每天1000mg有效成分的剂量口服给药。
59、在某些实施方案中，所述糖皮质激素为泼尼松，其以每天5mg或10mg有效成分的剂量口服给药。
60、在某些实施方案中，所述糖皮质激素为泼尼松龙，其以每天5mg或10mg有效成分的剂量口服给药。
61、在某些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐的给药频率为一日一次、一日两次或一日三次。
62、在某些实施方案中，所述第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的给药频率为一日一次、一日两次或一日三次。
63、在某些实施方案中，所述糖皮质激素或其药学上可接受的盐的给药频率为一日一次、一日两次或一日三次。
64、在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
65、本发明所述的“第二治疗试剂”是指对肿瘤具有一定预防和/或治疗作用的药剂。
66、所述的“有效量”是指能够预防、减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等相关。
67、本发明所述的“有效成分”是指药物中发挥药效的部分，若所述化合物为游离化合物，则有效成分为该化合物；若为化合物的盐，则有效成分为其游离化合物(不包含与其成盐的部分)。
68、本发明所述的“药物组合物”包括式(i)化合物与第二治疗试剂等有效成分制备成同一复方制剂而形成的组合物，也包括式(i)化合物与第二治疗试剂等有效成分分别制成单一制剂而形成的组合物。
69、本发明所述的式(i)化合物与第二治疗试剂“同时给药”包括式(i)化合物与第二治疗试剂制备成同一复方制剂后给药，或者式(i)化合物与第二治疗试剂分别制备成制剂后同时给药。
70、本发明所述的式(i)化合物与第二治疗试剂“分别给药”是指式(i)化合物与第二治疗试剂分别制备成制剂后，按照其各自的制剂给药方式先后分别给药。
71、本发明所述的“药学上可接受的盐”是指化合物中存在的酸性官能团(例如-cooh、-oh、-so3h等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐、与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-nh2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
72、发明的有益效果
73、1、本发明药物组合物在体外细胞实验和体内肿瘤模型实验中均表现出优异的协同抗肿瘤作用。
74、2、本发明药物组合物具有良好的临床抗肿瘤效果。
75、3、本发明药物组合物毒性低或无毒，副作用较小。
76、4、本发明药物组合物可改善单用药物的药代性质，增加暴露量。
1.一种用于预防和/或治疗晚期或转移性前列腺癌的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种第二治疗试剂或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的cyp17酶抑制剂选自阿比特龙。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与阿比特龙或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为1:500-10:1，优选1:100-10:1，优选1:75-5:1，优选1:50-3:1，优选1:25-2:1，优选1:25-1:1。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含糖皮质激素类药物。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中，所述糖皮质激素类药物选自泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松龙、倍他米松、氢化可的松、可的松、地塞米松，或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其中，所述糖皮质激素类药物选自泼尼松、泼尼松龙，或其药学上可接受的盐；优选地，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐与泼尼松或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为300:1-50:1，优选200:1-50:1，优选150:1-50:1，优选150:1-72:1；优选地，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐与泼尼松龙或其药学上可接受的盐的有效成分重量比为300:1-50:1，优选200:1-50:1，优选150:1-50:1，优选150:1-72:1。
7.如权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其中所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐的有效成分每日用量为200-2000mg，优选200-1000mg，优选400-1000mg；其中所述第二治疗试剂或其药学上可接受的盐的有效成分每日用量为500-2000mg，优选750-1500mg，优选750-1250mg，优选1000mg。
8.如权利要求4-6任一项所述的药物组合物，其中，所述的糖皮质激素类药物为泼尼松、泼尼松龙、或其药学上可接受的盐，所述的泼尼松或其药学上可接受的盐的有效成分每日用量为1-20mg，优选2-15mg，优选5-15mg，优选5-10mg；所述的泼尼松龙或其药学上可接受的盐的有效成分每日用量为1-20mg，优选2-15mg，优选5-15mg，优选5-10mg。
9.如权利要求1-8任一项所述的药物组合物，其中，所述的前列腺癌为去势抵抗性前列腺癌或内分泌治疗敏感性前列腺癌。
10.一种药盒，包含权利要求1-6任一项所述的药物组合物，和用于说明药物组合物、或其包含的式(i)化合物和第二治疗试剂如何用药的说明书。
