本发明属于药物化学，具体涉及一种2-氯-3-氟苯硼酸的制备与检测方法。
背景技术：
1、2-氯-3-氟苯硼酸，cas号：871329-52-1，是一种重要的药物化学合成原料，例如，可以用来制备组蛋白脱甲基酶抑制剂：[(4r)-7-(2-氯-3-氟苯基)-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-基]甲胺(参见：cn 106660982 a、cn 111909083 a等)，也可以用来制备预防和治疗shp2相关疾病的取代吡啶并环化合物(参见：cn 111484491 a等)。
2、然而，截止到目前为止，未见有2-氯-3-氟苯硼酸的制备方法或检测方法的相关文献报道，从而无法为2-氯-3-氟苯硼酸的制备提供一种有效的合成路线，和/或，也无法为其产品质量控制提供一种有效的监测技术。
3、有鉴于此，特提出本发明。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的之一是提供一种2-氯-3-氟苯硼酸的制备方法；该制备方法满足如下优势中的一个或多个：反应条件温和、便于操作和控制、所得产品的收率高、纯度高、能耗小、成本低和适合产业化生产。此外，本发明还提供了2-氯-3-氟苯硼酸的检测方法，该检测方法满足如下优势中的一个或多个：检出的各色谱峰之间无明显干扰、分离度高、检测结果准确、可靠、满足准确度和精密度的相关规定和/或要求，可以实现定性和/或定量检测，为2-氯-3-氟苯硼酸产品的检测提供了一种行之有效的方法。
2、本发明提供的一种2-氯-3-氟苯硼酸的制备方法，其包括以下步骤：
3、
4、式中，各r0独立地为甲基或乙基；
5、使用或不使用惰性气体(例如：氩气等)保护，1-溴-2-氯-3-氟苯与化合物a在有机溶剂中以及有机锂试剂存在的条件下发生取代反应，再与酸混合发生水解反应生成2-氯-3-氟苯硼酸。
6、上述的任一技术方案(2-氯-3-氟苯硼酸的制备方法)中，还可包括如下步骤：
7、
8、式中，各r0独立地为甲基或乙基；
9、使用或不使用惰性气体保护，1-溴-2-氯-3-氟苯与化合物a在有机溶剂中以及有机锂试剂存在的条件下发生取代反应生成化合物b，再与酸混合发生水解反应生成2-氯-3-氟苯硼酸。
10、进一步的，
11、上述的任一技术方案(2-氯-3-氟苯硼酸的制备方法)中，所述的有机锂试剂为正丁基锂或其溶液；和/或，所述的有机溶剂为醚类溶剂；和/或，所述的酸为无机酸；
12、优选的，
13、所述的有机锂试剂为正丁基锂的正己烷溶液；和/或，所述的有机溶剂为四氢呋喃；和/或，所述的无机酸为盐酸、硫酸或磷酸。
14、进一步的，
15、上述的任一技术方案(2-氯-3-氟苯硼酸的制备方法)中，所述的正丁基锂的正己烷溶液的浓度为0.1mol/l～1.5mol/l(例如：0.5mol/l、0.6mol/l、0.7mol/l、0.8mol/l、0.9mol/l、1mol/l、1.1mol/l、1.2mol/l等)；和/或，所述的无机酸中h+的浓度为0.1mol/l～12mol/l(例如：0.5mol/l、0.6mol/l、0.7mol/l、0.8mol/l、0.9mol/l、1mol/l、1.5mol/l、2mol/l、5mol/l、10mol/l等)；
16、优选的，
17、所述的正丁基锂的正己烷溶液的浓度为0.8mol/l～1.5mol/l；和/或，所述的无机酸中h+的浓度为0.8mol/l～1.5mol/l。
18、进一步的，
19、上述的任一技术方案(2-氯-3-氟苯硼酸的制备方法)中，所述的1-溴-2-氯-3-氟苯与化合物a的摩尔比为1：1.05～2.5(例如：摩尔比为1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2等)；和/或，所述的1-溴-2-氯-3-氟苯与正丁基锂的摩尔比为1：1.05～2.5(例如：摩尔比为1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2等)；和/或，所述的1-溴-2-氯-3-氟苯与无机酸中h+的摩尔比为1：1.05～2.5(例如：摩尔比为1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2等)；和/或，所述的1-溴-2-氯-3-氟苯与有机溶剂的质量体积比为1:2～20g/ml(例如：质量体积比为1:2.5g/ml、1:3g/ml、1:4g/ml、1:5g/ml、1:8g/ml、1:10g/ml、1:12g/ml、1:12.5g/ml、1:15g/ml等)；
20、优选的，
21、所述的1-溴-2-氯-3-氟苯与化合物a的摩尔比为1：1.4～2；和/或，所述的1-溴-2-氯-3-氟苯与正丁基锂的摩尔比为1：1.4～2；和/或，所述的1-溴-2-氯-3-氟苯与无机酸中h+的摩尔比为1：1.2～1.5；和/或，所述的1-溴-2-氯-3-氟苯与有机溶剂的质量体积比为1:10～15g/ml。
22、进一步的，
23、上述的任一技术方案(2-氯-3-氟苯硼酸的制备方法)中，加入有机锂试剂的温度为-85～-75℃；和/或，所述的取代反应的反应温度为10℃～30℃；和/或，所述的取代反应的反应时间为3h～12h；和/或，所述的水解反应的反应温度为0℃～10℃；
24、优选的，
25、加入有机锂试剂的温度为-80℃；和/或，所述的取代反应的反应温度为15℃～25℃；和/或，所述的取代反应的反应时间为4h～6h；和/或，所述的水解反应的反应温度为0℃～5℃。
26、进一步的，
27、上述的任一技术方案(2-氯-3-氟苯硼酸的制备方法)中，还包括后处理步骤：水解反应后，静置分液，取有机相，水相用芳烃类溶剂萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，除去水，除去溶剂，得到2-氯-3-氟苯硼酸；
28、优选的，所述的芳烃类溶剂为甲苯。
29、进一步的，
30、上述的任一技术方案(2-氯-3-氟苯硼酸的制备方法)中，还包括纯化步骤：将所得的2-氯-3-氟苯硼酸与石油醚混合，25℃～35℃搅拌0.5h～3h，之后降温至1℃～3℃搅拌0.5h～3h，过滤，干燥，即可；
31、优选的，所述的2-氯-3-氟苯硼酸与石油醚的质量体积比为1:2～20g/ml(例如：质量体积比为1:2.5g/ml、1:3g/ml、1:3.6g/ml、1:4g/ml、1:5g/ml、1:8g/ml、1:10g/ml、1:12g/ml、1:15g/ml等)；
32、更优选的，所述的2-氯-3-氟苯硼酸与石油醚的质量体积比为1:2.5～5g/ml。
33、本发明还提供了一种化合物b：
34、
35、式中，r0的定义如前所述。
36、在某一技术方案中，所述的化合物b为
37、本发明还提供了一种2-氯-3-氟苯硼酸的高效液相色谱检测方法，所述的高效液相色谱检测方法的色谱条件包括：
38、色谱柱：c18色谱柱；优选的，所述的色谱柱为kromasil c18色谱柱；
39、流动相a：0.05％～0.3％三氟乙酸水溶液；优选的，所述的流动相a为0.1％三氟乙酸水溶液；
40、流动相b：乙腈；
41、按下表进行梯度洗脱：
42、
43、检测波长：180～250nm；优选的，所述的检测波长为210nm。
44、进一步的，
45、上述的任一技术方案(2-氯-3-氟苯硼酸的检测方法)中，所述的色谱条件为：
46、色谱柱的规格：250mm×4.6mm，5.0μm；
47、和/或，柱温：15～35℃；优选的，所述的柱温为30℃；
48、和/或，进样体积：0.5～25μl；优选的，所述的进样体积为5μl；
49、和/或，流速：0.5～2ml/min；优选的，所述的流速为1ml/min。
50、进一步的，
51、上述的任一技术方案(2-氯-3-氟苯硼酸的检测方法)中，所述的高效液相色谱检测方法为定性检测或定量检测；和/或，待测样品用乙腈溶解制成供试品溶液；优选的，所述的高效液相色谱检测方法按面积归一化法进行定量检测。
52、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可进行组合，即得本发明各较佳实施例。
53、本发明所用试剂和原料均市售可得。
54、本发明的积极进步效果，主要在于：
55、(1)本发明2-氯-3-氟苯硼酸的制备方法，以1-溴-2-氯-3-氟苯为原料，合成工艺的条件温和，便于操作和控制，所得产品的收率高达70％以上，hplc纯度≥97％，能耗小，成本低，适合产业化生产；
56、(2)本发明2-氯-3-氟苯硼酸的检测方法，检出的各色谱峰之间无明显干扰，分离度高，检测结果准确、可靠，满足准确度和精密度的相关规定和/或要求，可以实现定性和/或定量检测，为2-氯-3-氟苯硼酸产品的检测提供了一种行之有效的方法，从而能更有效地监控和保证其产品质量，进而保障其下游合成药物的产品质量和/或安全。
1.一种2-氯-3-氟苯硼酸的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述2-氯-3-氟苯硼酸的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括如下步骤：
3.根据权利要求1或2所述2-氯-3-氟苯硼酸的制备方法，其特征在于，
4.根据权利要求3所述2-氯-3-氟苯硼酸的制备方法，其特征在于，
5.根据权利要求1或2所述2-氯-3-氟苯硼酸的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括后处理步骤：水解反应后，静置分液，取有机相，水相用芳烃类溶剂萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，除去水，除去溶剂，得到2-氯-3-氟苯硼酸；
6.根据权利要求1或2所述2-氯-3-氟苯硼酸的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括纯化步骤：将所得的2-氯-3-氟苯硼酸与石油醚混合，25℃～35℃搅拌0.5h～3h，之后降温至1℃～3℃搅拌0.5h～3h，过滤，干燥，即可；
7.一种化合物b：
8.一种2-氯-3-氟苯硼酸的高效液相色谱检测方法，其特征在于，所述的高效液相色谱检测方法的色谱条件包括：
9.根据权利要求8所述2-氯-3-氟苯硼酸的高效液相色谱检测方法，其特征在于，所述的色谱条件为：
10.根据权利要求8或9所述2-氯-3-氟苯硼酸的高效液相色谱检测方法，其特征在于，所述的高效液相色谱检测方法为定性检测或定量检测；
